33
阅读
0
评论
分享
综述
精神分裂症的神经炎性理论和神经免疫学标记物研究进展
中华精神科杂志, 2017,50(03): 239-242. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1006-7884.2017.03.016
摘要
引用本文: 李素水, 孙志刚, 薛曼, 等.  精神分裂症的神经炎性理论和神经免疫学标记物研究进展 [J]. 中华精神科杂志,2017,50( 3 ): 239-242. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1006-7884.2017.03.016
正文
作者信息
基金  关键词  主题词
English Abstract
评论
阅读 33 引用 0
相关资源
视频 0 论文 0 大综述 0
以下内容和版式版权归属中华医学会,未经授权不得转载 ×

精神分裂症生物学机制十分复杂,涉及免疫、代谢和内分泌等多系统,由于缺乏生物学标记物,诊断和疗效评定依然基于临床问卷。十几年来,病理学研究多集中在多巴胺能和谷氨酸能神经传递,抗精神病药也主要通过缓解神经递质不平衡起作用,部分患者虽经标准化治疗但疗效仍不理想。精神分裂症和炎性病变之间的关系早已引起学者们的广泛关注,并进行了大量研究,也发现了一些有价值的神经免疫学标记物,现综述如下。

一、精神分裂症的神经炎性理论假说

遗传和环境因素的共同作用所导致机体免疫功能失调与精神分裂症的病理学机制有关,至少是一特殊亚型的发病机制,环境因素尤其围产期感染可能导致机体处于慢性炎症过程,引发神经发育障碍,在青壮年遭遇第2次打击时,免疫学改变经由犬尿酸路径干扰谷氨酸能和多巴胺能神经递质,出现各种精神症状,包括精神分裂症;支持该假说的主要证据有:精神分裂症的临床特征、流行病学和遗传学特征与某些自身免疫性疾病很相似;自身免疫性疾病和精神分裂症共患病时精神分裂症更易恶化;许多研究支持围产期、成年期感染与精神分裂症有关;全基因关联分析显示调节免疫反应的基因与精神分裂症之间有很强的相关性[1,2,3]

二、精神分裂症神经免疫学标记物研究
1.中枢神经系统免疫标记物研究:

影像学研究显示,精神分裂症发作期存在大脑结构性改变,最常见的是海马和皮质体积减少,伴随脑室扩大,与药物治疗无关;与阿尔茨海默病相比,精神分裂症大脑变化不是神经元进行性退化和死亡,而是脑组织变化以及神经元和其他脑细胞的大小改变[2]。分子研究显示,精神分裂症患者前额叶、颞叶皮质和海马区存在免疫标记物表达改变,提示机体可能存在氧化应激以及免疫调节分子的改变[4,5]。Fillman等[4,6]研究显示,约40%的精神分裂症患者有免疫活化体征,表现为IL-1B、IL-6、IL-8和α抗糜蛋白酶转录水平改变,这与精神分裂症患者出现脑结构变化的比率一致;其他细胞因子研究如TNF-α、干扰素诱导的跨膜蛋白质1,2以及小胶质细胞标记物CD11b[7]也对脑结构有一定影响;脑尸检免疫组化研究显示,精神分裂症尤其成功自杀者小胶质细胞密度及其标记物升高[4],进一步支持上述结论,脑内小胶质细胞和巨噬细胞有同等作用,主要对中枢神经系统有免疫防御作用,这些细胞活化提示中枢神经系统处于免疫活动期,即炎性反应过程。精神分裂症活体脑影像学研究也观察到免疫活化的特征,线粒体膜小胶质细胞活化表达18 kDa转运蛋白,应用PET测量放射性配体(PK11195)与转运蛋白的结合力,van Berckel等[8]对新发精神分裂症患者的研究显示,总脑灰质PK11195结合力增加;Doorduin等[9]研究显示,缓解期患者海马部PK11195结合力增加,提示疾病的不同阶段局部脑区小胶质细胞均处于活化状态;也有报道星形胶质细胞活化的征兆,S100B蛋白质是神经系统受损的一个标记物,在未服药的发作期精神分裂症患者中观察到脑脊液S100B蛋白质含量增加,此蛋白质通过小胶质细胞诱导产生免疫标记物,主要为环氧化酶2和前列腺素E2,二者有望成为治疗精神分裂症新药的靶目标[1,2]。有研究显示,精神分裂症患者脑和脑脊液中细胞因子有改变,如联系小胶质细胞活化的IL-1β、IL-12、TNF-α,或者通过星形胶质细胞活化分泌的IL-6、IL-10和转移生长因子β(transforming growth factorβ,TGF-β),有人提出2种胶质细胞相互作用使小胶质细胞喹啉酸产物和星形胶质细胞犬尿酸产物增加,这些代谢产物激活N-甲基-D-天门冬氨酸(N-methyl D-aspartate,NMDA)受体,使机体免疫活化和谷氨酸能神经传递低下,出现精神分裂症的症状[10]。动物实验结果也显示作用于犬尿酸路径的药物能改善认知功能[11],支持上述理论,但需进一步研究。

2.外周免疫标记物研究:

有研究显示精神分裂症患者外周免疫活化破坏血脑屏障,细胞因子穿过血脑屏障,通过下丘脑-垂体-肾上腺素轴影响脑功能,产生情绪、行为和认知功能变化[2],尽管因果关系还未确立,但已观察到精神分裂症患者存在特殊免疫学改变。荟萃分析显示,精神分裂症患者外周免疫学变化主要表现为:(1)存在炎性综合征,但不同意Th1反应减弱和Th2反应增强的假说,服药和未服药患者IL-1RA水平均增加,未服药者只有IL-6升高,服药者仅sIL-2R升高;(2)首次发病和复发患者血浆IL-1β、IL-6和TGF-β水平增加,但抗精神病药治疗后恢复正常,提示以上指标为代表疾病阶段(state)的标记物;而IL-12、干扰素-γ、TNF-α和sIL-2R水平增加,但治疗后不能恢复正常,提示以上为代表疾病特征(tairt)的标记物;(3)抗精神病药对细胞因子的影响是治疗后IL-1β和干扰素-γ水平减少,而IL-12和sIL-2R水平增加,提示药物具有抗炎效应,但多数研究没有控制对细胞因子有影响的体重指数或吸烟因素[1]。de Witte等[12]对未服药的首次发病精神分裂症患者治疗前后细胞因子变化进行了研究,排除了年龄、性别、吸烟和体重指数的影响,结果与健康对照组相比,首次发病患者治疗前血清IL-1RA、IL-10和IL-15水平显著增加;应用第2代抗精神病药治疗6周后血清IL-1RA和IL-10水平显著下降,而且血清IL-10水平与症状的严重程度显著相关,即血清IL-10水平下降,患者的阴性症状、一般病理学症状和总分均减少;提示首次发病患者免疫功能异常是一个促炎和抗炎反应的混合状态,目前的抗精神病药对细胞因子影响较小,IL-10也有望成为今后药物研制的新目标。

Schwarz等[13]研究显示,对精神分裂症有鉴别意义的免疫分子多涉及免疫调节系统,认为巨噬细胞迁移抑制因子、IL-8、IL-1RA、IL-18和IL-16改变代表精神分裂症的一种亚型,而生长因子和激素路径改变代表另外一种亚型,而且免疫标记物IL-6R、CD5L和IL-17对精神分裂症发病前或前驱期有特异性;TGF-α、CD5L、CD40、巨噬细胞趋化因子和肿瘤坏死因子受体样2蛋白水平对精神分裂症复发有预测作用,这些结果提示精神分裂症具有系统性的炎性活性改变,导致脑功能的变化。

血浆细胞因子改变可能为免疫细胞功能紊乱所致,精神分裂症患者淋巴细胞受累,淋巴细胞亚群发生变化,未服药患者总淋巴细胞数、T淋巴细胞(CD3+)数和T辅助细胞(CD4+)数增加,T辅助细胞和T细胞毒性细胞之间比率升高(CD4/CD8),而T淋巴细胞比例减少;在急性复发患者中CD4+和CD56+细胞比例升高,治疗后CD4/CD8比率下降和CD56+细胞增加[14];Drexhage等[15]研究显示,单核吞噬细胞在精神分裂症病理学中有重要作用,60%新发作的精神分裂症患者单核细胞炎性基因的表达改变。精神分裂症患者不仅血细胞数量异常,功能也异常,增殖刺激反应改变,血细胞功能异常的病理过程与脑组织变化很相似,涉及细胞循环、细胞内信号传递、氧化应激和代谢路径[16]。首次发病和未服药患者血细胞免疫功能改变与再生细胞的分子特征有关[16];进一步的研究应集中在淋巴细胞功能方面,或许能揭开精神分裂症复杂的分子机制。

有提示精神分裂症中出现的免疫学异常或许不是炎性反应的原因。由于炎性反应时需消耗大量能量用于免疫细胞快速增殖、迁移和细胞因子产生,因此免疫系统异常可能与代谢受损有关。在精神分裂症中频繁出现体重增加、代谢综合征和Ⅱ型糖尿病,最初归因于抗精神病药(氯氮平和奥氮平)的不良反应,但未服药的精神分裂症患者和一级亲属也发现胰岛素信号传递受损,提示糖代谢障碍;新的研究从精神分裂症患者外周血中分离出单核细胞,通过刺激单核细胞发现糖代谢发生改变,提示免疫功能和糖代谢间有直接关系[17];Freemerman等[18]研究显示,通过糖转运体1增加糖运输能提高巨噬细胞的促炎性反应,炎性巨噬细胞和其他免疫细胞通过糖转运体1按一定比率限制糖运输,提示精神分裂症患者存在能量代谢和炎性反应2种病理变化,二者之间相互联系。

三、激发精神分裂症患者免疫活化的相关因素研究
1.遗传因素:

遗传因素在精神分裂症的病因学中起着重要作用,发现了几个重要的高风险基因,本文不作讨论;关于细胞因子编码基因的研究结论不尽一致,有报道IL-1基因复合体多态性、IL-2、IL-3RA、IL-10、IL-12B、IL-18和干扰素-γ与精神分裂症有关[19,20],尽管全基因对比大多数遗传结论无显著性差异,但脑和血浆细胞因子均有改变[4,6,12],提示遗传和(或)环境因素使机体免疫功能失调可能是部分精神分裂症的重要发病机制。基因芯片和测序技术促进了精神分裂症遗传学研究,全基因组关联分析检查了约50万个单核苷酸多态性,仅发现集落刺激因子受体2基因附近位点与精神分裂症有强关联,测序分析揭示IL-3受体α基因联系精神分裂症,其他研究重复证实[2];国内宋学勤等[21]对首次发病精神分裂症患者的研究显示,外周血IL-1β水平增高参与了疾病的病理生理过程,基因多态性和转录核因子-κB均对细胞因子的分泌起一定作用。全基因组扫描排除了单基因影响,发现基因组较远区域的多个位点突变与精神分裂症有关,主要是组织相容复合体(The major histocompatibility complex,MHC)区域即6p21.3-6p22.1,该区域有200多个基因,很多基因编码分子调节免疫功能,如人类白细胞抗原基因、TNF超家族基因和补体级联基因[3];基因研究联盟精神病学组[22]对5种主要精神障碍的遗传研究结果显示,尽管精神障碍遗传,尤其是精神分裂症和双相障碍之间有重叠,但MHC区域的基因多态性对精神分裂症具有特异性,MHC是一组蛋白质,与抗原识别有关;精神分裂症患者脑尸检研究结论易感基因的表达与MHC区域的遗传研究结论相一致;Aberg等[23]研究提示免疫相关的基因甲基化所致的表观遗传调节在精神分裂症的发病机制中起重要作用。因此,MHC区域基因多态性所致的免疫功能异常对精神分裂症的病理学机制有重要意义。

2.环境因素——感染:

遗传因素是精神分裂症一种亚型的主要发病机制,而环境因素(如感染)引起免疫活化可能是另一种精神分裂症亚型的理论基础[2],证据为:(1)母孕期有病毒感染史者后代患精神分裂症的危险性增加;(2)精神分裂症与出生前流感暴露有关,迄今有1项研究报道母亲抗流感抗体水平和患精神分裂症的风险有直接关系,母亲单纯疱疹病毒2(herpes simplex virus 2,HSV-2)和弓形虫血清反应阳性者后代患精神分裂症的比率升高;(3)母亲怀孕期有高IL-8和TNF-α水平者后代患精神分裂症的风险显著增加;(4)围产期合并其他病毒感染如巨细胞病毒、腮腺炎病毒和柯萨奇B组病毒-5,患精神分裂症的风险增加,与细菌感染无关;(5)成年期的病毒感染增加精神分裂症的发病风险;(6)检测新发病精神分裂症患者和抗精神病药治疗康复患者的血清和脑脊液,发现抗巨细胞病毒和弓形虫的IgG抗体水平增加;(7)与感染有关的标记物与精神分裂症的功能缺陷有关,抗弓形虫IgG抗体与精神病性症状呈正相关;另一项研究发现HSV-1抗体水平与精神分裂症认知症状有关,原因是病毒影响了与认知相关的脑区[24];Dickerson等[25]报道HSV-1暴露对认知症状的影响是血清C-反应蛋白的附加效应所致。

3.自身免疫反应:

精神分裂症存在中枢和外周免疫功能改变,自身免疫性疾病常伴有精神症状,使学者们对二者间的关系产生了极大兴趣。有研究显示精神分裂症患者自身抗体水平增加,首次发病精神分裂症患者抗心磷脂和NMDA受体抗体出现率增加,其他精神分裂症患者抗DNA、多巴胺受体、狼疮抗凝物和类风湿因子的抗体增加;约5%~10%的精神分裂症患者检测出抗NMDA抗体,而双相障碍患者未检测出,提示精神分裂症存在谷氨酸能传递受损,影响认知功能[26]。已知社会心理因素对自身免疫性疾病有重要作用,系统性红斑狼疮常出现认知缺陷和精神症状,分子研究显示首次发病精神分裂症和系统性红斑狼疮患者有相似的促炎性分子升高[27]。丹麦Eaton学者对1981年至1998年间注册的7 704例精神分裂症患者的研究显示,有自身免疫性疾病家族史者发展为精神分裂症的危险性增加45%;与健康对照组相比,有9种自身免疫性疾病能增加精神分裂症的终身患病率,分别为甲状腺功能亢进、肠吸收障碍、获得性溶血性贫血、慢性活动性肝炎、间质性膀胱炎、斑秃、肌炎、风湿性多肌痛、Sjogren综合征。有研究显示,既往患有自身免疫性疾病者患精神分裂症的风险增加29%,若合并感染者进一步增加患病风险;精神分裂症与过敏性哮喘、过敏性鼻炎、荨麻疹也密切相关[2]

四、精神分裂症的免疫调节治疗和未来发展方向

氯氮平具有持久的免疫抑制作用,减弱小胶质细胞活化,具有抗炎效应,其不良反应中的粒细胞缺乏症和嗜中性白血球减少症(单核淋巴细胞减少)也与抗炎作用有关,既往研究提示炎性理论与精神分裂症的病理学机制有关,因此炎性路径有望成为未来治疗精神分裂症的靶目标[2]。Laan等[28]应用阿司匹林对精神分裂症患者实施辅助治疗,结果显示其可降低PANSS量表总分和阳性症状分,并且应用干扰素-γ和IL-4比值判断Th1/Th2活性发现治疗效果越好者Th1/Th2活性越低。另有研究显示,补充阿司匹林治疗后,精神分裂症患者的PANSS一般精神病理学评分显著降低,且总分和阳性症状分也有降低趋势[29]。应用选择性COX-2抑制剂塞来昔布(celecoxib)治疗新发病和慢性精神分裂症患者的研究结果显示,精神病性症状减少,尤其是可溶性TNF-α受体-1浓度较低者效果更为显著;但关于抗炎药物对精神分裂症患者疗效的荟萃分析显示塞来昔布未有显著效果[30]。二甲胺四环素是一种具有抗炎和神经保护作用的抗生素,其可靶击小胶质细胞,但辅助治疗结论不确定[29]。N-乙酰半胱氨酸为谷胱甘肽前体,具有抗炎、抗氧化及调节谷氨酸能和神经营养的作用,辅助治疗精神分裂症患者的研究结果显示,PANSS总分、阴性症状分和一般精神病理学评分显著降低,提示N-乙酰半胱氨酸可能对精神分裂症有益[31],需进一步研究。

精神分裂症的免疫调节治疗和未来发展方向:第一,为了改善精神分裂症的预后,应对患者实施个性化治疗,因此确定疾病不同阶段,尤是疾病早期阶段的生物学标记十分关键,这有助于对病理学机制的理解,及时调整疾病的诊断和治疗方案。第二,精神分裂症的辅助抗炎治疗可能仅在疾病的早期阶段有效,原因是早期阶段慢性炎症过程较轻,而后期阶段炎性病理过程变得不可逆,或需更长时间的抗炎治疗;目前许多证据支持炎性病理变化可能是精神分裂症的重要病理学机制之一。因此,应依据炎性病理过程进行临床分型,还应考虑到遗传学、影像学和其他生物学标记物;第三,抗炎治疗并非对所有患者均有益,建议测试更多的免疫治疗方法如抑制细胞因子分泌的特异性方法——单克隆抗体治疗;进一步评价特殊免疫标记物与症状严重性之间的关系。

综上所述,既往关于精神分裂症的研究主要集中在多巴胺能和谷氨酸能神经递质的不平衡,近来,神经炎性理论认为遗传和(或)环境因素导致的机体免疫功能失调可能是精神分裂症的重要病理学机制,环境因素主要为围产期感染导致机体处于一个慢性复杂的炎性过程引发神经发育障碍,至少是一个特殊亚型;血清或血浆免疫分子的研究支持这一亚型存在,相关免疫分子很可能成为其神经免疫学标记物。目前,辅助抗炎治疗还无肯定结论,未来需要依据神经炎性理论假说进行临床分型,测试更多的免疫治疗方法,进一步评价免疫标记物和症状严重性之间的关系。

参考文献
[1]
CoxD, ChanMK, BahnS. The potential of immune biomakers to advance personalized medicine approaches for schizophrenia. J Nerv Ment Disease, 2015,203(5):393-399. DOI: 10.1097/NMD.0000000000000289.
[2]
TomasikJ, RahmouneH, GuestPC, et al. Neuroimmune biomarkers in schzophrenia. Schizophr Res, 2016, 176(1):3-13. DOI: 10.1016/j.schres.2014.07.025.
[3]
CorvinA, MorrisDW. Genome-wide association studies: findings at the major histocompatibility complex locus in psychosis[J]. Biol Psychiatry, 2014,75(4):276-283. DOI: 10.1016/j.biopsych.2013.09.018.
[4]
FillmanSG, CloonanN, CattsVS, et al. Increased inflammatory markers identified in the dorsolateral prefrontal cortex of individuals with schizophrenia[J]. Mol Psychiatry, 2013,18(2):206-214. DOI: 10.1038/mp.2012.110.
[5]
HwangY, KimJ, ShinJY, et al. Gene expression profiling by mRNA sequencing reveals increased expression of immune/inflammation-related genes in the hippocampus of individuals with schizophrenia[J]. Transl Psychiatry, 2013,3:e321. DOI: 10.1038/tp.2013.94.
[6]
FillmanSG, SinclairD, FungSJ, et al. Markers of inflammation and stress distinguish subsets of individuals with schizophrenia and bipolar disorder[J]. Transl Psychiatry, 2014,4:e365. DOI: 10.1038/tp.2014.8.
[7]
RaoJS, KimHW, HarryGJ, et al. Increased neuroinflammatory and arachidonic acid cascade markers, and reduced synapticproteins, in the postmortem frontal cortex from schizophrenia patients. Schizophr Res, 2013,147(1):24-31. DOI:10.1016/j.schres.2013.02.017.
[8]
van BerckelBN, BossongMG, BoellaardR, et al. Microglia activation in recent-onset schizophrenia: a quantitative (R)-[11C]PK11195 positron emission tomography study[J]. Biol Psychiatry, 2008,64(9):820-822. DOI: 10.1016/j.biopsych.2008.04.025.
[9]
DoorduinJ, de VriesEF, WillemsenAT, et al. Neuroinflammation in schizophrenia-related psychosis: a PET study[J]. J Nucl Med, 2009,50(11):1801-1807. DOI: 10.2967/jnumed.109.066647.
[10]
KrokenRA, LøbergEM, DrønenT, et al. A critical review of pro-cognitive drug targets in psychosis: convergence on myelination and inflammation[J]. Front Psychiatry, 2014,5:11. DOI: 10.3389/fpsyt.2014.00011.
[11]
WuHQ, OkuyamaM, KajiiY, et al. Targeting kynurenine aminotransferase Ⅱ in psychiatric diseases: promising effects of an orally active enzyme inhibitor. Schizophr Bull, 2014, 40suppl 2:S152-S158. DOI: 10.1093/schbul/sbt157.
[12]
de WitteL, TomasikJ, SchwarzE, et al. Cytokine alterations in first-episode schizophrenia patients before and after antipsychotic treatment[J]. Schizophr Res, 2014,154(1-3):23-29. DOI: 10.1016/j.schres.2014.02.005.
[13]
SchwarzE, van BeverenNJ, RamseyJ, et al. Identification of subgroups of schizophrenia patients with changes in either immune or growth factor and hormonal pathways[J]. Schizophr Bull, 2014,40(4):787-795. DOI: 10.1093/schbul/sbt105.
[14]
MillerBJ, GassamaB, SebastianD, et al. Meta-analysis of lymphocytes in schizophrenia: clinical status and antipsychotic effects[J]. Biol Psychiatry, 2013,73(10):993-999. DOI: 10.1016/j.biopsych.2012.09.007.
[15]
DrexhageRC, van der Heul-NieuwenhuijsenL, PadmosRC, et al. Inflammatory gene expression in monocytes of patients with schizophrenia: overlap and difference with bipolar disorder. A study in naturalistically treated patients[J]. Int J Neuropsychopharmacol, 2010,13(10):1369-1381. DOI: 10.1017/S1461145710000799.
[16]
HerberthM, RahmouneH, SchwarzE, et al. Identification of a molecular profile associated with immune status in first-onset schizophrenia patients[J]. Clin Schizophr Relat Psychoses, 2014,7(4):207-215. DOI: 10.3371/CSRP.HERA.020113.
[17]
HerberthM, KoetheD, ChengTM, et al. Impaired glycolytic response in peripheral blood mononuclear cells of first-onset antipsychotic-naive schizophrenia patients. Mol Psychiatry, 2011,16(8):848-859. DOI: 10.1038/mp.2010.71.
[18]
FreemermanAJ, JohnsonAR, SacksGN, et al. Metabolic reprogramming of macrophages: glucose transporter 1 (GLUT1)-mediated glucose metabolism drives a proinflammatory phenotype. J Biol Chem. 2014,289(11):7884-7896. DOI: 10.1074/jbc.M113.522037.
[19]
ShibuyaM, WatanabeY, NunokawaA, et al. Interleukin 1 beta gene and risk of schizophrenia: detailed case-control and family-based studies and an updated meta-analysis[J]. Hum Psychopharmacol, 2014,29(1):31-37. DOI: 10.1002/hup.2365.
[20]
Paul-SamojednyM, OwczarekA, KowalczykM, et al. Association of interleukin 2 (IL-2), interleukin 6 (IL-6), and TNF-alpha (TNFα) gene polymorphisms with paranoid schizophrenia in a Polish population[J].J Neuropsychiatry Clin Neurosci,2013,25(1):72-82. DOI: 10.1176/appi.neuropsych.12020021.
[21]
宋学勤吕路线李文强.白介素-1β基因多态性及核因子-κB对精神分裂症首次发病患者血清白介素-1β水平的影响[J].中华精神科杂志2012,45(1):10-15.DOI:10.3760/cma.j.issn.1006-7884.2012.01.006.
[22]
Cross-Disorder Group of the Psychiatric Genomics Consortium. Identification of risk loci with shared effects on five major psychiatric disorders:a genome-wide analysis.Lancet, 2013,381(9875):1371-1379. DOI: 10.1016/S0140-6736(12)62129-1.
[23]
AbergKA, McClayJL, NerellaS, et al. Methylome-wide association study of schizophrenia: identifying blood biomarker signatures of environmental insults[J]. JAMA Psychiatry, 2014,71(3):255-264. DOI: 10.1001/jamapsychiatry.2013.3730.
[24]
PrasadKM, WatsonAM, DickersonFB, et al. Exposure to herpes simplex virus type 1 and cognitive impairments in individuals with schizophrenia. Schizophr Bull, 2012,38(6):1137-1148. DOI: 10.1093/schbul/sbs046.
[25]
DickersonF, StallingsC, OrigoniA, et al. Additive effects of elevated C-reactive protein and exposure to herpes simplex virus type 1 on cognitive impairment in individuals with schizophrenia. Schizophr Res, 2012,134(1):83-88. DOI: 10.1016/j.schres.2011.10.003.
[26]
EzeokeA, MellorA, BuckleyP, et al. A systematic, quantitative review of blood autoantibodies in schizophrenia[J]. Schizophr Res, 2013,150(1):245-251. DOI: 10.1016/j.schres.2013.07.029.
[27]
SchwarzE, GuestPC, RahmouneH, et al. Identification of a biological signature for schizophrenia in serum[J]. Mol Psychiatry, 2012,17(5):494-502. DOI: 10.1038/mp.2011.42.
[28]
LaanW, GrobbeeDE, SeltenJP, et al. Adjuvant aspirin therapy reduces symptoms of schizophrenia spectrum disorders: results from a randomized, double-blind, placebo-controlled trial[J]. J Clin Psychiatry, 2010,71(5):520-527. DOI: 10.4088/JCP.09m05117yel.
[29]
WeiserM, BurshteinS, FodoreanuL, et al. A randomized trial administering aspirin, minocycline or pramipexole vs placebo as add-on to antipsychotics in patients with schizophrenia or schizoaffective disorder. Neuropsychopharmacology, 2012,38:S314-S446. DOI:10.1038/npp.2012.221.
[30]
SommerIE, van WestrhenenR, BegemannMJ, et al. Efficacy of anti-inflammatory agents to improve symptoms in patients with schizophrenia: an update[J]. Schizophr Bull, 2014,40(1):181-191. DOI: 10.1093/schbul/sbt139.
[31]
DeanO, GiorlandoF, BerkM. N-acetylcysteine in psychiatry: current therapeutic evidence and potential mechanisms of action[J]. J Psychiatry Neurosci, 2011,36(2):78-86. DOI: 10.1503/jpn.100057.
 
 
关键词
主题词