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综述
注意缺陷多动障碍的脑网络连接研究进展
中华精神科杂志, 2017,50(03): 235-238. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1006-7884.2017.03.015
摘要
引用本文: 单炎炎, 贾艳滨, 李雪果, 等.  注意缺陷多动障碍的脑网络连接研究进展 [J]. 中华精神科杂志,2017,50( 3 ): 235-238. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1006-7884.2017.03.015
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注意缺陷多动障碍(attention deficit hyperactivity disorder, ADHD)是儿童最常见的神经发育性障碍,以注意力不集中、多动、冲动为主要特征。儿童患病率约为5%,成人为2%~4%[1],部分患者延续到青少年期乃至成年期,有15%的儿童会持续到成年期,65%的患者在成年后仍带有部分ADHD症状[2]。儿童ADHD可导致学习困难和社会功能缺失;青少年ADHD可能面临学业失败、低自尊、同伴关系不良、家庭矛盾、违法犯罪、吸烟和物质滥用的高风险;成年ADHD可共病其他心理问题、社会功能丧失及各类精神疾病。ADHD已成为严重的公共卫生问题[3],但其病理生理机制仍然不清楚。

在过去十年里,对于ADHD的fMRI研究增长迅速。许多研究提示ADHD功能缺陷主要包括额叶特别是前额叶、基底核区、前扣带回皮质、小脑等脑区的异常。有学者提出ADHD是自发性脑网络交互作用的障碍[4],形成ADHD的重要原因可能是这些脑区形成的神经网络和环路的连接异常。

ADHD的认知理论模型认为,注意、工作记忆和执行功能缺陷是ADHD的核心,与这些功能相关的脑网络连接异常导致患者情感和运动行为受损。我们对ADHD神经网络的fMRI研究现状进行了回顾,从ADHD的注意、执行控制、情感控制脑区与默认网络异常等多角度进行总结分析,为理解ADHD病理机制及临床表现提供依据。

一、扣带回-额顶认知/注意网络

近年来,对扣带-额顶网络提出新的定义,主要包括背侧前扣带回皮质(dorsal anterior midcingulate cortex,daMCC)、背外侧前额叶皮质(dorsolateral-prefrontal cortex,DLPFC)、腹外侧前额叶皮质(ventrolateral-prefrontal cortex,VLPFC)和顶叶皮质,并与纹状体、前运动区、丘脑和小脑一起构成了扣带-额顶认知/注意网络[5],是目前ADHD相关的脑网络研究热点。

daMCC是扣带-额顶网络中额-纹状体环路中十分重要的部分,主要有整合目标、回馈信息、调整注意和产生运动等功能,与其他注意/认知和运动区有较强联系,包括DLPFC、顶叶皮质、前运动皮质和纹状体这些被一致认为在ADHD中存在功能异常的脑区[6]。daMCC功能异常可引起ADHD所有主要症状,包括注意力缺陷、多动、冲动。前额叶皮质在注意、认知及行为的自我管理中发挥重要作用,其中眶前额皮质、颞前额皮质和内侧前额叶皮质组成了眼窝前额皮质(orbitofrontal cortex),研究显示眼窝前额皮质连接异常与ADHD的行为抑制缺陷有关[7]。另一个被广泛关注的ADHD功能受损脑区是DLPFC,在计划、工作记忆和注意过程中发挥重要作用[8]。荟萃分析研究显示,在抑制和注意任务中,ADHD患者的DLPFC激活强度降低[9],后续研究显示DLPFC功能异常是ADHD患者冷执行功能退化的重要原因[10]。另外,VLPFC与ADHD患者行为抑制功能减退有密切联系。因此,前额叶皮质一直是研究ADHD的主要关注脑区。此外,顶叶皮质在注意分配中起重要作用,其受损会影响ADHD患者的视觉注意与注意控制功能[11]

总体来看,相比健康儿童,ADHD患儿在完成认知任务及静息状态下额顶网络各脑区,如DLPFC、VLPFC、双侧前额叶皮质下部以及顶叶皮质上部,激活强度普遍减弱[12,13],研究者认为ADHD儿童的冲动、对抗性行为、反应抑制功能和注意控制功能的受损与此有关[14]。这一发现被有效应用到药物疗效的评估中:托莫西汀能改变患儿daMCC和DLPFC脑区的激活强度,有效提高患儿的注意力[15]。未来评判药物疗效可使用扣带-额顶网络活动变化作为依据[11]。另外,在不同症状的ADHD中,扣带-额顶网络也存在显著差异,为临床工作者判别ADHD主要症状类型提供了可靠的生物学诊断指标[16]

二、默认网络

研究显示,ADHD患者的注意力缺陷和行为表现失控等症状与默认网络(default mode network)的异常活动有关。默认网络是脑在静息状态时相互联系、维持健康代谢活动的若干脑区组成的网络,在个体控制自身心理状态、冥想、停止注意活动、自我内省、认知功能等多种事务中发挥重要作用,包括内侧前额叶皮质、后扣带回和部分的楔前叶、两侧的顶下小叶以及颞顶联合区周围的后部颞叶,内侧颞叶和外侧颞叶的海马及其相邻区域以及颞极[17,18]

近年来fMRI在默认网络的研究显示,对健康人而言,默认网络在静息态下激活增强;在任务态时,前额注意网络激活,默认网络的活动减弱[12]。与健康人相比,ADHD患者在静息态下默认网络激活强度减弱(尤其在内侧前额叶皮质和后扣带回/楔前叶)[19,20,21],与患者活动量过多有关;ADHD患者在任务态下默认网络激活增强,干扰患者注意力,影响患者在任务中表现[22];ADHD患者的默认网络影响其他联合网络功能,与背侧注意网络(dorsal attention network,DAN)、突显网络和扣带-额顶注意网络的负相关减弱,干扰其他联合网络正常运作,使患者注意力集中困难、自制力下降[23]

最新研究对以上结论进行了新的补充。Mostert等[24]通过99例ADHD成人患者(男40例,女59全例)和113名健康对照的大样本,对6个兴趣点进行静息态扫描,结果显示在执行控制网络中的前扣带回连接增强和小脑网络连接增强,默认网络未发现显著差异,提示ADHD患者的性别差异可能影响默认网络连接活动。Sidlauskaite等[22]研究显示,从任务态转换到静息态时,ADHD患者默认网络的上调功能受损,比健康人较难从活动状态回复到安静状态,从新的角度补充解释了ADHD患者的多动/冲动行为;但从静息态转换到任务态时,患者的默认网络下调功能正常,提示ADHD患者默认网络的功能受损程度不平衡。

对默认网络的研究领域也在不断发展。Kucyi等[4]研究显示,小脑区域也是默认网络的一部分,在静息态下进行fMRI检查发现ADHD患者小脑网络与额顶网络及视觉网络功能连接更强,与多动、冲动行为呈正相关。Yu等[25]研究显示,在静息态下患者默认网络局部一致性减低,影响其认知和情感处理功能,这与庞高峰等的研究结果一致[26]

虽然对默认网络的研究结果尚存一定争议,但是总体认为默认网络功能异常会影响患者注意、认知和情感控制功能,是ADHD病理机制的一个重要原因。

三、情感网络与突显网络

除了冲动、多动与注意力缺陷症状外,情感失调也是ADHD患者的重要特征之一[27]。伴有情感失调的ADHD患者感情无法自控地爆发、心境转换快而强烈,容易因突发的情感变化而害怕和沮丧。

情感网络的核心区域包括前扣带回皮质、杏仁核、伏隔核、下丘脑、前脑岛、海马及眶额叶皮质,与自主神经系统、内脏运动系统、内分泌调节系统相互连接,主要负责情感调控、监控动机刺激下的警觉等[28]。情感感知和奖励任务研究显示,ADHD患者的杏仁核、背侧纹状体、眶额叶皮质过度激活[27],与其在情感性决策中的缺损有关。研究显示,ADHD与情感障碍的情感网络激活强度增加,这种现象与患者的情绪控制缺陷有关[29],同时也提示ADHD患者对情感性刺激敏感度更高[30]

除了任务态fMRI研究,近来也有不少观察静息态情感网络的研究,在儿童ADHD中取得较一致结果:ADHD患儿情感网络内部连接增加,是其情感失调的重要原因。眶额叶皮质、海马、前扣带回皮质与腹侧纹状体的连接减弱,与情感控制障碍有关[31]。Hulvershorn等[32]也在伴有高度情绪不稳的ADHD患儿中发现杏仁核和前喙扣带皮质超连接。但在成人ADHD中尚存争议,之前研究者普遍认为成人ADHD患者情绪网络连接减少,但McCarthy等[28]研究显示ADHD左侧前扣带回皮质静息态功能连接增强,因此最好结合干预治疗后进一步纵向探索。

突显网络也是情感网络中重要的一环。突显网络主要包括双侧岛叶及背侧前扣带回,负责整合各种感觉信息,在内外环境中更新对计划、目标的判断等,使特定的脑区对突显刺激做出合适的反应。有证据显示ADHD患者的突显网络受损,并且突显网络与海马回的连接增强与ADHD患者的多动、冲动行为有关[33]

总的来说,目前较一致认为ADHD患者的情感失调与情感网络过度激活、情感网络与其他脑区连接增强有关。

四、注意网络

注意网络一般可分为DAN和腹侧注意网络(ventral attention network,VAN)。

DAN的核心区域为顶内沟和额叶视区,通过上纵束连接,主要负责管理空间注意和视觉运动,参与目标导向的自上而下的选择过程。左右DAN分别控制对侧空间注意的分配和空间刺激的选择和反应,并根据前期的经验和当下的行动目的动态调控以实现刺激的空间定向功能,同时也传送与手眼运动相关的神经信号到刺激过程,在维持注意与工作记忆中发挥重要作用。在任务态fMRI研究中,证实了DAN在注意过程中发挥着复杂的作用,并认为DAN激活强度与不稳定的行为表现呈正相关,可能是由于在需要持久注意的活动中,对外部过度注意,反而会使表现变差[34]。在静息态fMRI研究中,Xiao等[23]通过将伴有中央颞区棘波的儿童良性癫痫(benign epilepsy of childhood with centrotemporal spikes,BECTS)共病ADHD患者与BECTS不共病ADHD患者及健康对照者进行比较发现,BECTS共病ADHD者在静息状态下DAN功能连接减少,具有提示注意力障碍的临床意义。

VAN主要位于右侧大脑半球,围绕在颞顶联合处和腹侧前额皮质周围。主要负责非空间注意,参与刺激驱动的自下而上的注意选择,包括对显著性事件觉察、注意再定向及警觉。VAN的过度激活会导致注意力涣散[35]

有研究显示,ADHD患者DAN与VAN功能紊乱,相互干扰。注意网络内功能分离减弱会使DAN与VAN间出现异常的信息交换,VAN的刺激信号将干扰目标导向的DAN活动,与ADHD患者注意力涣散及无法长时间集中注意力关系密切。并且,VAN和DAN连接增加可能造成注意活动中目标导向及刺激驱动功能的灵活度下降,使患者出现注意力缺陷症状[36]

目前较一致的看法是ADHD注意网络在任务态下过度激活;在静息态下局部一致性较低,较低的静息态功能连接与ADHD症状的严重程度呈正相关。

五、小结与展望

总之,任务相关fMRI研究和静息态fMRI研究均显示,ADHD功能网络间的连接存在异常。注意力缺陷、多动冲动行为与情感失调症状这3个ADHD的主要症状分别与扣带-额顶网络、默认网络、注意网络和情感网络有不同程度的联系。但这些网络中存在脑区的复杂性改变,并不是单一的连接增强或减弱。并且在神经解剖等不同领域发现,ADHD在不同性别以及不同亚型患者中的大脑结构与环路都存在差异,因此现有研究尚不能对ADHD的发病机制得出一致结论,需要进一步探讨和研究,并将更多地集中在理解皮质下网络结构及其功能连接通道的作用机制上。

目前国内关于ADHD的MRI研究多为横断面研究,样本量普遍较小,多集中于儿童ADHD的研究,对成人ADHD研究较少;且由于样本量小的限制,大多未能将不同亚型ADHD进行区分,也少有人讨论不同性别ADHD患者的脑网络差异;研究虽然取得较大进展,但仍未建立公认的脑网络失调模型区分ADHD与健康被试者及其他精神障碍。因此在今后的研究中,采用多种手段联合的大样本量以及根据不同年龄段、不同症状、不同性别的ADHD患者进行分层比较,将影像学结果与临床症状结合分析,明确ADHD患者某一精神症状所对应的具体功能网络区域以及这些功能网络的改变是否具特异性,期待为ADHD的病理生理机制提供进一步线索;并将MRI的发现有效应用于临床实践,进行纵向治疗干预比较及治疗效果评估。此外,可联合运用多种脑功能成像技术,将脑影像学的高空间分辨率与脑磁图等神经电生理的高时间分辨率相结合,形成磁源性脑影像技术,以获得更为及时、可靠的神经网络"内表型"特征,揭示ADHD的本质,建立最核心的发病机制假说,为临床诊疗及预后评价提供客观依据。

参考文献
[1]
DuJ, WangL, JieB, et al. Network-based classification of ADHD patients using discriminative subnetwork selection and graph kernel PCA[J]. Comput Med Imaging Graph, 2016,52:82-88. DOI: 10.1016/j.compmedimag.2016.04.004.
[2]
FaraoneSV, BiedermanJ, MickE. The age-dependent decline of attention deficit hyperactivity disorder: a meta-analysis of follow-up studies[J]. Psychol Med, 2006,36(2):159-165. DOI: 10.1017/S003329170500471X.
[3]
KleinRG, MannuzzaS, OlazagastiMA, et al. Clinical and functional outcome of childhood attention-deficit/hyperactivity disorder 33 years later[J]. Arch Gen Psychiatry, 2012,69(12):1295-1303. DOI: 10.1001/archgenpsychiatry.2012.271.
[4]
KucyiA, HoveMJ, BiedermanJ, et al. Disrupted functional connectivity of cerebellar default network areas in attention-deficit/hyperactivity disorder[J]. Hum Brain Mapp, 2015,36(9):3373-3386. DOI: 10.1002/hbm.22850.
[5]
BushG. Cingulate, frontal, and parietal cortical dysfunction in attention-deficit/hyperactivity disorder[J]. Biol Psychiatry, 2011,69(12):1160-1167. DOI: 10.1016/j.biopsych.2011.01.022.
[6]
SunL, CaoQ, LongX, et al. Abnormal functional connectivity between the anterior cingulate and the default mode network in drug-naïve boys with attention deficit hyperactivity disorder[J]. Psychiatry Res, 2012,201(2):120-127. DOI: 10.1016/j.pscychresns.2011.07.001.
[7]
ChantilukeK, BarrettN, GiampietroV, et al. Inverse fluoxetine effects on inhibitory brain activation in non-comorbid boys with ADHD and with ASD[J]. Psychopharmacology (Berl), 2015,232(12):2071-2082. DOI: 10.1007/s00213-014-3837-2.
[8]
BédardAC, NewcornJH, ClerkinSM, et al. Reduced prefrontal efficiency for visuospatial working memory in attention-deficit/hyperactivity disorder[J]. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 2014,53(9):1020-1030.e6. DOI: 10.1016/j.jaac.2014.05.011.
[9]
HartH, RaduaJ, NakaoT, et al. Meta-analysis of functional magnetic resonance imaging studies of inhibition and attention in attention-deficit/hyperactivity disorder: exploring task-specific, stimulant medication, and age effects[J]. JAMA Psychiatry, 2013,70(2):185-198. DOI: 10.1001/jamapsychiatry.2013.277.
[10]
PetrovicP, CastellanosFX. Top-down dysregulation-from ADHD to emotional instability[J]. Front Behav Neurosci, 2016,10:70. DOI: 10.3389/fnbeh.2016.00070.
[11]
van AmelsvoortT, HernausD. Effect of Pharmacological interventions on the fronto-cingulo-parietal cognitive control network in psychiatric disorders: a transdiagnostic systematic review of fMRI studies[J]. Front Psychiatry, 2016,7:82. DOI: 10.3389/fpsyt.2016.00082.
[12]
CastellanosFX, ProalE. Large-scale brain systems in ADHD: beyond the prefrontal-striatal model[J]. Trends Cogn Sci, 2012,16(1):17-26. DOI: 10.1016/j.tics.2011.11.007.
[13]
HoekzemaE, CarmonaS, Ramos-QuirogaJA, et al. An independent components and functional connectivity analysis of resting state fMRI data points to neural network dysregulation in adult ADHD[J]. Hum Brain Mapp, 2014,35(4):1261-1272. DOI: 10.1002/hbm.22250.
[14]
LinHY, TsengWY, LaiMC, et al. Altered resting-state frontoparietal control network in children with attention-deficit/hyperactivity disorder[J]. J Int Neuropsychol Soc, 2015,21(4):271-284. DOI: 10.1017/S135561771500020X.
[15]
ChouTL, ChiaS, ShangCY, et al. Differential therapeutic effects of 12-week treatment of atomoxetine and methylphenidate on drug-naïve children with attention deficit/hyperactivity disorder: a counting Stroop functional MRI study[J]. Eur Neuropsychopharmacol, 2015,25(12):2300-2310. DOI: 10.1016/j.euroneuro.2015.08.024.
[16]
ParkBY, KimM, SeoJ, et al. Connectivity analysis and feature classification in attention deficit hyperactivity disorder sub-types: a task functional magnetic resonance imaging study[J]. Brain Topogr, 2016,29(3):429-439. DOI: 10.1007/s10548-015-0463-1.
[17]
Andrews-HannaJR, ReidlerJS, SepulcreJ, et al. Functional-anatomic fractionation of the brain's default network[J]. Neuron, 2010,65(4):550-562. DOI: 10.1016/j.neuron.2010.02.005.
[18]
LiW, MaiX, LiuC. The default mode network and social understanding of others: what do brain connectivity studies tell us[J]. Front Hum Neurosci, 2014,8:74. DOI: 10.3389/fnhum.2014.00074.
[19]
ChantilukeK, BarrettN, GiampietroV, et al. Inverse effect of fluoxetine on medial prefrontal cortex activation during reward reversal in ADHD and autism[J]. Cereb Cortex, 2015,25(7):1757-1770. DOI: 10.1093/cercor/bht365.
[20]
MattfeldAT, GabrieliJD, BiedermanJ, et al. Brain differences between persistent and remitted attention deficit hyperactivity disorder[J]. Brain, 2014,137(Pt 9):2423-2428. DOI: 10.1093/brain/awu137.
[21]
ChantilukeK, BarrettN, GiampietroV, et al. Disorder-dissociated effects of fluoxetine on brain function of working memory in attention deficit hyperactivity disorder and autism spectrum disorder[J]. Psychol Med, 2015,45(6):1195-1205. DOI: 10.1017/S0033291714002232.
[22]
SidlauskaiteJ, Sonuga-BarkeE, RoeyersH, et al. Default mode network abnormalities during state switching in attention deficit hyperactivity disorder[J]. Psychol Med, 2016, 46(3):519-528. DOI: 10.1017/S0033291715002019.
[23]
XiaoF, LiL, AnD, et al. Altered attention networks in benign childhood epilepsy with centrotemporal spikes (BECTS): a resting-state fMRI study[J]. Epilepsy Behav, 2015,45:234-241. DOI: 10.1016/j.yebeh.2015.01.016.
[24]
MostertJC, ShumskayaE, MennesM, et al. Characterising resting-state functional connectivity in a large sample of adults with ADHD[J]. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry, 2016,67:82-91. DOI: 10.1016/j.pnpbp.2016.01.011.
[25]
YuX, YuanB, CaoQ, et al. Frequency-specific abnormalities in regional homogeneity among children with attention deficit hyperactivity disorder: a resting-state fMRI study[J/OL]. Sci Bull, 2016, 61(9):682-692.DOI:10.1007/s11434-015-0823-y. https://www.researchgate.net/publication/303569640_Frequency-specific_abnormalities_in_regional_homogeneity_among_children_with_attention_deficit_hyperactivity_disorder_a_resting-state_fMRI_study.
[26]
庞高峰王苏弘任艳玲,.注意缺陷多动障碍儿童静息态的脑功能磁共振成像研究[J].中华精神科杂志,2009,42(4):202-205. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1006-7884.2009.04.005.
[27]
ShawP, StringarisA, NiggJ, et al. Emotion dysregulation in attention deficit hyperactivity disorder[J]. Am J Psychiatry, 2014,171(3):276-293. DOI: 10.1176/appi.ajp.2013.13070966.
[28]
McCarthyH, SkokauskasN, MulliganA, et al. Attention network hypoconnectivity with default and affective network hyperconnectivity in adults diagnosed with attention-deficit/hyperactivity disorder in childhood[J]. JAMA Psychiatry, 2013,70(12):1329-1337. DOI: 10.1001/jamapsychiatry.2013.2174.
[29]
HoNF, ChongJS, KohHL, et al. Intrinsic affective network is impaired in children with attention-deficit/hyperactivity disorder[J]. PLoS One, 2015,10(9):e0139018. DOI: 10.1371/journal.pone.0139018.
[30]
Richard-LepourielH, EtainB, HaslerR, et al. Similarities between emotional dysregulation in adults suffering from ADHD and bipolar patients[J]. J Affect Disord, 2016,198:230-236. DOI: 10.1016/j.jad.2016.03.047.
[31]
PosnerJ, RauhV, GruberA, et al. Dissociable attentional and affective circuits in medication-naïve children with attention-deficit/hyperactivity disorder[J]. Psychiatry Res, 2013,213(1):24-30. DOI: 10.1016/j.pscychresns.2013.01.004.
[32]
HulvershornLA, MennesM, CastellanosFX, et al. Abnormal amygdala functional connectivity associated with emotional lability in children with attention-deficit/hyperactivity disorder[J]. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 2014,53(3):351-361.e1. DOI: 10.1016/j.jaac.2013.11.012.
[33]
EltonA, AlcauterS, GaoW. Network connectivity abnormality profile supports a categorical-dimensional hybrid model of ADHD[J]. Hum Brain Mapp, 2014,35(9):4531-4543. DOI: 10.1002/hbm.22492.
[34]
RosenbergMD, FinnES, ConstableRT, et al. Predicting moment-to-moment attentional state[J]. Neuroimage, 2015,114:249-256. DOI: 10.1016/j.neuroimage.2015.03.032.
[35]
AboitizF, OssandónT, ZamoranoF, et al. Irrelevant stimulus processing in ADHD: catecholamine dynamics and attentional networks[J]. Front Psychol, 2014,5:183. DOI: 10.3389/fpsyg.2014.00183.
[36]
SidlauskaiteJ, Sonuga-BarkeE, RoeyersH, et al. Altered intrinsic organisation of brain networks implicated in attentional processes in adult attention-deficit/hyperactivity disorder: a resting-state study of attention, default mode and salience network connectivity[J]. Eur Arch Psychiatry ClinNeurosci, 2016,266(4):349-357. DOI: 10.1007/s00406-015-0630-0.
 
 
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