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综述
联合非精神药物治疗改善精神分裂症阴性症状的研究进展
中华精神科杂志, 2017,50(03): 231-234. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1006-7884.2017.03.014
摘要
引用本文: 张琪, 王志仁, 王永前, 等.  联合非精神药物治疗改善精神分裂症阴性症状的研究进展 [J]. 中华精神科杂志,2017,50( 3 ): 231-234. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1006-7884.2017.03.014
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精神分裂症的阴性症状包括情感淡漠、缺乏主动性、社会退缩等,对患者的社会功能影响突出。随着时间的推移,以阴性症状为主要表现的患者生活质量更差,更容易遗留功能残疾。第2代抗精神病药对精神分裂症阴性症状有一定的治疗作用,但疗效仍不理想。在此背景下,有研究通过结合药物作用机制和精神分裂症发病机制,联合使用辅助治疗药物来改善阴性症状,我们对此进行综述。

一、雷洛昔芬

雷洛昔芬作为第2代选择性雌激素受体调节剂,现已被批准用于治疗乳腺癌及绝经后妇女骨质疏松症,同时该药有利于大脑功能的调节,可以增加皮质的可塑性[1]。雷洛昔芬改善精神分裂症阴性症状的机制目前尚不清楚,可能与其激活大脑雌激素受体作用有关。有研究显示,雷洛昔芬对前额叶皮质、纹状体、基底核的α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异唑丙酸(α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole-propionic, AMPA)受体、N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartic acid,NMDA)受体、5-HT受体[2]有激动作用,同时也可以激动脑中多巴胺D2、D3受体[3]。此外,雷洛昔芬可能发挥与雌激素类似的抗炎神经保护和修复作用,减少神经胶质细胞的炎性反应。这些改变可能与精神症状的改善有关。

Sommer等[4]的荟萃分析结果显示,辅助增加雌激素治疗对精神分裂症阴性症状改善的疗效肯定,而雷洛昔芬作为一种选择性雌激素受体激动剂对阴性症状亦有所改善。Usall等[5]对患有精神分裂症的绝经后妇女进行的为期24周的多中心临床随机双盲对照试验结果显示,相较于单独使用抗精神病药治疗,加用60 mg/d雷洛昔芬24周后,试验组PANSS阴性症状分与安慰剂组的差异有统计学意义,同时对一般精神病理学症状也有改善。Kulkarni等[6]对可能的有效治疗剂量进行为期12周随机双盲对照试验,发现加用120 mg/d雷洛昔芬相较于60 mg/d和安慰剂更有效。Khodaie-Ardakani等[7]对46例男性慢性精神分裂症患者的临床随机对照试验研究显示,8周后加用雷洛昔芬120 mg/d试验组相较于安慰剂组在对男性原发的阴性症状和一般精神病理学症状有明显改善。虽有研究显示长期使用雌激素可能会出现男性女乳症、女性化、不育等不良反应,但可能由于雷洛昔芬对雌激素的选择性激动作用,它对男性患者发挥该药治疗作用而有效避免潜在的外围不良反应,本研究中并未发现安慰剂组与试验组在不良反应方面的统计学差异,但由于仅1项试验支持,因此其对男性作用的安全性还有待进一步探究。以上提示加用雷洛昔芬可能不仅对绝经后妇女的精神分裂症阴性症状有所改善,对男性患者阴性症状亦可能有改善作用。

二、米诺环素

米诺环素是第2代半合成的四环素类广谱抗生素,可透过血脑屏障,临床上广泛用于痤疮、非淋菌性尿道炎及其他感染性疾病的治疗[8]。米诺环素改善阴性症状的机制目前尚不清楚,有研究认为可能与其对小胶质细胞的抑制作用,对氧化应激的抑制作用,神经保护作用,对谷氨酸能系统的作用有关[9,10]。研究显示米诺环素能抑制由干扰素-γ活化小胶质细胞产生的肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF)-α,以减少由干扰素-γ和小胶质细胞活化诱导的少突胶质细胞凋亡[11]。此外,米诺环素还可以通过阻止P38丝裂原活化蛋白激酶和激活磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B来改变NMDA信号转导,上调NMDA受体活性[12],通过直接清除自由基和抑制分子减缓神经细胞凋亡过程。

Chaudhry等[13]对144例早期精神分裂症患者进行的为期1年的多中心随机对照临床试验结果显示,在原有抗精神病药(剂量稳定大于1个月)治疗的基础上辅助增加米诺环素200 mg/d治疗,对阴性症状有显著改善,对认知改善无明显作用。Ghanizadeh等[14]进行的为期8周的随机对照试验中,加用200 mg/d米诺环素不仅对阴性症状有改善,对一般精神病理症状也有改善。刘芳等[15]研究显示,米诺环素对阴性症状的改善作用与既往报道一致,同时发现米诺环素可以抑制一氧化氮浓度,未发现对IL-1β、TNF-α和S100B蛋白浓度的影响。Oya等[16]对米诺环素在精神分裂症增效治疗中耐受性和安全性的荟萃分析显示,米诺环素在精神分裂症的增效治疗中显示出对阴性症状较好的改善作用,且耐受性良好,但对抑郁症状及阳性症状的改善并不优于安慰剂。以上提示在常规抗精神病药治疗过程中加用200 mg/d米诺环素可能能够改善阴性症状且患者有良好的耐受性。

三、N-乙酰半胱氨酸

N-乙酰半胱氨酸是细胞内还原型谷胱甘肽(glutathione)的前体,多年来应用于治疗各种呼吸系统疾病,近年来也用于治疗心血管系统、中枢神经系统疾病及获得性免疫缺乏综合征等[17]。N-乙酰半胱氨酸可以成功透过血脑屏障从而提高脑中谷胱甘肽的水平,修复受损的神经通路,改善其他氧化还原通路,调节多巴胺能和谷氨酸能系统。它能够增加胱氨酸-谷氨酸逆向转运体的活性,通过与代谢型谷氨酸受体的结合从而更多激活抑制性神经元,并且能促进多巴胺的释放,这可能与阴性症状的改善有关[18]。N-乙酰半胱氨酸可以改变IL-6、IL-1、TNF-a等炎性细胞因子水平,其抗炎作用可能与改善精神症状有关[19]

Berk等[20]对服用氯氮平或奥氮平的140例精神分裂症患者进行为期24周的随机对照试验结果显示,辅助联合2 g/d N-乙酰半胱氨酸治疗,PANSS量表总分、一般精神病理性症状分、阴性症状分有所提高,但对阳性症状无改善。另一项为期8周的随机对照试验结果显示,加用N-乙酰半胱氨酸2 g/d治疗组与安慰剂组比较,对PANSS总分及阴性症状有所改善,提示加用N-乙酰半胱氨酸安全且对阴性症状有一定改善[21]。张集慧等[22]的研究结果显示,辅助联合N-乙酰半胱氨酸可明显增加利培酮对精神分裂症患者阴性症状的改善,同时还能减轻利培酮脂代谢异常的不良反应,提示两药合用安全性及耐受性良好。

四、吡格列酮

吡格列酮是噻唑烷二酮类抗糖尿病药,属胰岛素增敏剂,其作用机制是高选择性激动过氧化物酶体增殖物激活受体(peroxisome proliferators-activated receptor,PPAR)-γ,PPAR-γ的活化可调节许多控制葡萄糖及脂类代谢的胰岛素相关基因的转录,主要用于2型糖尿病的治疗。吡格列酮改善阴性症状的机制尚未明确,可能与其对炎性因子的作用有关,从而改善精神症状。有研究显示,PPAR-γ激动剂可以抑制炎性通路的传导[23],抑制重要的促炎核转录因子kß的表达[24]。PPAR-γ受体激动剂与氧化应激机制有关,它可以作为抗氧化酶来提高超氧化物歧化酶、过氧化氢酶和总谷胱甘肽水平[25]

Iranpour等[25]的研究显示,吡格列酮30 mg/d联用利培酮治疗组与安慰剂联用利培酮组比较,PANSS阴性症状分>20分的慢性精神分裂症患者PANSS阴性症状分和总分均有显著改善。Smith等[26]的研究结果显示,吡格列酮能显著提高PANSS抑郁因子分,但未改善认知功能,未显示体重增加或其他不良反应;对中国大陆病例的分析结果显示,辅助吡格列酮治疗并未改善代谢参数或精神病理学评级。以上提示关于吡格列酮对阴性症状的改善作用还需进一步研究证实。

五、5-HT3受体拮抗剂

5-HT3受体拮抗剂包括格拉司琼、昂丹司琼、托烷司琼等,具有镇吐作用,临床上主要用于治疗因放射治疗、化学治疗、麻醉或手术导致的呕吐或恶心等。5-HT3受体属阳离子通透型配体门控离子通道,5-HT3受体拮抗剂可能通过改善听感觉门控作用及拮抗5-HT3受体而调节对NMDA受体的抑制作用来改善阴性症状[27]。5-HT3受体拮抗剂能够调节皮质中间神经元、海马体、杏仁核的快速兴奋性突触传递过程,以及中脑边缘神经递质释放,并抑制中枢多巴胺能递质释放[28],从而可能起到改善认知功能、情感功能及阴性症状的作用。

Khodaie-Ardakani等[27]的研究显示,对使用抗精神病药治疗的精神分裂症患者辅助增加2 mg/d格拉司琼,较安慰剂组明显改善PANSS总分和阴性症状分。Kishi等[29]关于辅助增加选择性5-HT3受体拮抗剂治疗精神分裂症的荟萃分析显示,辅助增加昂丹司琼、格拉司琼、托烷司琼等可有效治疗精神分裂症的临床症状,尤其是阴性症状,且患者耐受性良好;由于5-HT3受体拮抗剂能够有效改善锥体外系综合征,其可能对继发性阴性症状改善的效果更为明显。

六、其他

利鲁唑是一种具有神经保护作用及抗惊厥作用的谷氨酸调节剂,最初被用于治疗肌萎缩性脊髓侧索硬化症[30]。利鲁唑除了与谷氨酸突触后受体相互作用,如抑制谷氨酸释放,增加其在突触前神经终端再摄取,还可激动NMDA受体和AMPA受体从而使前额叶皮质释放多巴胺增多[31]。有研究显示,利鲁唑可以减少炎症及神经系统轴突损伤且有助于神经营养因子的合成[32]。在使用利培酮的基础上加用100 mg/d利鲁唑,可有效改善慢性精神分裂症患者的阴性症状,与安慰剂组比较不良反应发生率的差异无统计学意义[31]

L-赖氨酸可有效治疗脑组织缺血、缺氧性疾病,能够提高血脑屏障通透性,促进婴儿、儿童的正常生长发育,提高智力,改善赖氨酸缺乏症等[33]。目前L-赖氨酸改善阴性症状的机制未明。L-赖氨酸通过竞争过氧化氢酶干扰L-精氨酸-一氧化氮通路的活动来减少一氧化氮的产生,从而改善精神症状[34]。有研究显示,增加6 g/d L-赖氨酸治疗8周可显著改善慢性精神分裂症患者的阴性症状和一般精神病理性症状,且患者耐受性良好[35]。但目前仍缺乏L-赖氨酸改善临床症状的进一步试验。

综上所述,在原有抗精神病药治疗基础上,辅助增加120 mg/d雷洛昔芬不仅对绝经后女性精神分裂症患者阴性症状改善疗效显著,对男性精神分裂症患者也可能有效,但对于男性患者应用该药的不良反应还需进一步探索;加用200 mg/d米诺环素、2 g/d N-乙酰半胱氨酸、5-HT3受体拮抗剂治疗阴性症状已被多项研究证实有效;联合30 mg/d吡格列酮治疗可一定程度改善患者的阴性症状,但也有试验得出阴性结果,关于其疗效及其对代谢的影响还有待进一步研究;联合100 mg/d利鲁唑及6 g/d L-赖氨酸等治疗精神分裂症的阴性症状,在一定程度上已被证实有效,但仍存在样本量少、观察时间短等限制因素,需进一步思考和探究。未来,我们需要进一步扩大样本量,从药物之间相互作用,药物的有效性及安全性,改善认知、抑郁等临床症状方面开展研究。同时从精神分裂症可能的发病机制入手,探索更多可能改善阴性症状的药物。

参考文献
[1]
KhanMM, WakadeC, de SevillaL, et al. Selective estrogen receptor modulators (SERMs) enhance neurogenesis and spine density following focal cerebral ischemia[J]. J Steroid Biochem Mol Biol, 2015,146:38-47. DOI: 10.1016/j.jsbmb.2014.05.001.
[2]
Littleton-KearneyMT, OstrowskiNL, CoxDA, et al. Selective estrogen receptor modulators: tissue actions and potential for CNS protection [J]. CNS Drug Rev, 2002,8(3):309-330.
[3]
LandryM, LévesqueD, DiPT. Estrogenic properties of raloxifene, but not tamoxifen, on D2 and D3 dopamine receptors in the rat forebrain[J]. Neuroendocrinology, 2002,76(4):214-222. DOI: 65951.
[4]
SommerIE, van WestrhenenR, BegemannMJ, et al. Efficacy of anti-inflammatory agents to improve symptoms in patients with schizophrenia: an update[J]. Schizophr Bull, 2014,40(1):181-191. DOI: 10.1093/schbul/sbt139.
[5]
UsallJ, Huerta-RamosE, LabadJ, et al. Raloxifene as an adjunctive treatment for postmenopausal women with schizophrenia: a 24-week double-blind, randomized, parallel, placebo-controlled trial[J]. Schizophr Bull, 2016,42(2):309-317. DOI: 10.1093/schbul/sbv149.
[6]
KulkarniJ, GurvichC, LeeSJ, et al. Piloting the effective therapeutic dose of adjunctive selective estrogen receptor modulator treatment in postmenopausal women with schizophrenia[J]. Psychoneuroendocrinology, 2010,35(8):1142-1147. DOI: 10.1016/j.psyneuen.2010.01.014.
[7]
Khodaie-ArdakaniMR, KhosraviM, ZarinfardR, et al. A placebo-controlled study of raloxifene added to risperidone in men with chronic schizophrenia[J]. Acta Med Iran, 2015,53(6):337-345.
[8]
任韵清杨森张学军.米诺环素应用新进展[J].中华皮肤科杂志,2005,38(12):777-778. DOI: 10.3760/j.issn:0412-4030.2005.12.035.
[9]
MatteiD, Djodari-IraniA, HadarR, et al. Minocycline rescues decrease in neurogenesis, increase in microglia cytokines and deficits in sensorimotor gating in an animal model of schizophrenia[J]. Brain BehavImmun, 2014,38:175-184. DOI: 10.1016/j.bbi.2014.01.019.
[10]
刘芳吕海龙赵靖平.米诺环素辅助治疗精神分裂症的研究进展[J].中华精神科杂志,2014,47(6):375-377. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1006-7884.2014.06.014.
[11]
SekiY, KatoTA, MonjiA, et al. Pretreatment of aripiprazole and minocycline, but not haloperidol, suppresses oligodendrocyte damage from interferon-γ-stimulated microglia in co-culture model[J].Schizophr Res,2013,151(1-3):20-28. DOI: 10.1016/j.schres.2013.09.011.
[12]
Khodaie-ArdakaniMR, MirshafieeO, FarokhniaM, et al. Minocycline add-on to risperidone for treatment of negative symptoms in patients with stable schizophrenia: randomized double-blind placebo-controlled study[J]. Psychiatry Res, 2014,215(3):540-546. DOI: 10.1016/j.psychres.2013.12.051.
[13]
ChaudhryIB, HallakJ, HusainN, et al. Minocycline benefits negative symptoms in early schizophrenia: a randomised double-blind placebo-controlled clinical trial in patients on standard treatment[J]. J Psychopharmacol, 2012,26(9):1185-1193. DOI: 10.1177/0269881112444941.
[14]
GhanizadehA, DehbozorgiS, OmraniSigaroodiM, et al. Minocycline as add-on treatment decreases the negative symptoms of schizophrenia; a randomized placebo-controlled clinical trial[J]. Recent Pat Inflamm Allergy Drug Discov, 2014,8(3):211-215.
[15]
刘芳谢丽琴张炳奎,.米诺环素辅助治疗精神分裂症阴性症状的效果及对免疫因子的影响[J].四川精神卫生,2014,(2):128-131. DOI: 10.3969/j.issn.1007-3256.2014.02.011.
[16]
OyaK, KishiT, IwataN. Efficacy and tolerability of minocycline augmentation therapy in schizophrenia: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials[J]. Hum Psychopharmacol, 2014,29(5):483-491. DOI: 10.1002/hup.2426.
[17]
李毅敏赵树仪. N-乙酰半胱氨酸的研究进展[J].天津药学,2003,15(2):50-53. DOI: 10.3969/j.issn.1006-5687.2003.02.025.
[18]
DeanO, GiorlandoF, BerkM. N-acetylcysteine in psychiatry: current therapeutic evidence and potential mechanisms of action[J]. J Psychiatry Neurosci, 2011,36(2):78-86. DOI: 10.1503/jpn.100057.
[19]
DrexhageRC, KnijffEM, PadmosRC, et al. The mononuclear phagocyte system and its cytokine inflammatory networks in schizophrenia and bipolar disorder[J]. Expert Rev Neurother, 2010,10(1):59-76. DOI: 10.1586/ern.09.144.
[20]
BerkM, CopolovD, DeanO, et al. N-acetyl cysteine as a glutathione precursor for schizophrenia--a double-blind, randomized,placebo-controlled trial [J]. Biol Psychiatry, 2008,64(5):361-368. DOI: 10.1016/j.biopsych.2008.03.004.
[21]
FarokhniaM, AzarkolahA, AdinehfarF, et al. N-acetylcysteine as an adjunct to risperidone for treatment of negative symptoms in patients with chronic schizophrenia: a randomized, double-blind, placebo-controlled study[J]. ClinNeuropharmacol, 2013,36(6):185-192. DOI: 10.1097/WNF.0000000000000001.
[22]
张集慧陈波鲁健瑞.利培酮单用与合并乙酰半胱氨酸治疗精神分裂症首次发病患者的对照研究[J].临床精神医学杂志,2015,(6):394-396.
[23]
MunhozCD, García-BuenoB, MadrigalJL, et al. Stress-induced neuroinflammation: mechanisms and new pharmacological targets[J]. Braz J Med Biol Res, 2008,41(12):1037-1046.
[24]
De BosscherK, VandenBW, HaegemanG. Cross-talk between nuclear receptors and nuclear factor kappaB[J]. Oncogene, 2006,25(51):6868-6886. DOI: 10.1038/sj.onc.1209935.
[25]
IranpourN, ZandifarA, FarokhniaM, et al. The effects of pioglitazone adjuvant therapy on negative symptoms of patients with chronic schizophrenia: a double-blind and placebo-controlled trial[J]. Hum Psychopharmacol, 2016,31(2):103-112. DOI: 10.1002/hup.2517.
[26]
SmithRC, JinH, LiC, et al. Effects of pioglitazone on metabolic abnormalities, psychopathology, and cognitive function in schizophrenic patients treated with antipsychotic medication: a randomized double-blind study[J]. Schizophr Res, 2013,143(1):18-24. DOI: 10.1016/j.schres.2012.10.023.
[27]
Khodaie-ArdakaniMR, SeddighiS, ModabberniaA, et al. Granisetron as an add-on to risperidone for treatment of negative symptoms in patients with stable schizophrenia: randomized double-blind placebo-controlled study[J]. J Psychiatr Res, 2013,47(4):472-478. DOI: 10.1016/j.jpsychires.2013.01.011.
[28]
HaganRM, KilpatrickGJ, TyersMB. Interactions between 5-HT3 receptors and cerebral dopamine function: implications for the treatment of schizophrenia and psychoactive substance abuse[J]. Psychopharmacology (Berl), 1993,112(1Suppl):S68-75.
[29]
KishiT, MukaiT, MatsudaY, et al. Selective serotonin 3 receptor antagonist treatment for schizophrenia: meta-analysis and systematic review[J]. Neuromolecular Med, 2014,16(1):61-69. DOI: 10.1007/s12017-013-8251-0.
[30]
MillerRG, MitchellJD, MooreDH. Riluzole for amyotrophic lateral sclerosis (ALS)/motor neuron disease (MND)[J]. Cochrane Database Syst Rev, 2012,(3):CD001447. DOI: 10.1002/14651858.CD001447.pub3.
[31]
FarokhniaM, SabzabadiM, PourmahmoudH, et al. A double-blind, placebo controlled, randomized trial of riluzole as an adjunct to risperidone for treatment of negative symptoms in patients with chronic schizophrenia[J]. Psychopharmacology (Berl), 2014,231(3):533-542. DOI: 10.1007/s00213-013-3261-z.
[32]
Gilgun-SherkiY, PanetH, MelamedE, et al. Riluzole suppresses experimental autoimmune encephalomyelitis: implications for the treatment of multiple sclerosis[J]. Brain Res, 2003,989(2):196-204.
[33]
张祥云.盐酸赖氨酸氯化钠注射液的药理作用及临床应用[J].黑龙江医药,2013,(5):861-862. DOI: 10.3969/j.issn.1006-2882.2013.05.056.
[34]
WiesingerH. Arginine metabolism and the synthesis of nitric oxide in the nervous system[J]. ProgNeurobiol, 2001,64(4):365-391.
[35]
ZeinoddiniA, AhadiM, FarokhniaM, et al. L-lysine as an adjunct to risperidone in patients with chronic schizophrenia: a double-blind, placebo-controlled, randomized trial[J]. J Psychiatr Res, 2014,59:125-131. DOI: 10.1016/j.jpsychires.2014.08.016.
 
 
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