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临床研究
麻痹性痴呆患者认知功能障碍与精神行为症状的随访研究
中华精神科杂志, 2017,50(03): 226-230. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1006-7884.2017.03.013
摘要
目的

分析麻痹性痴呆(general paresis of insane,GPI)患者治疗前后认知功能变化和精神行为症状的变化特点以及预测因素。

方法

入组GPI患者31例,给予青霉素G(2 400万U/d)治疗14 d,再用苄星青霉素(240万U/周)治疗3周,治疗后7个月复诊;完成随访30例,因搬家失访1例。采用临床痴呆评估量表(Clinical Dementia Rating Scale,CDR)、简易精神状态检查(Mini Mental State Examination,MMSE)、阿尔茨海默病评定量表认知部分(Alzheimer's Disease Assessment Scale-cognitive Subscale,ADAS-Cog)、工具性日常生活活动量表(Instrumental Activities of Daily Living Scale,IADL)、躯体生活自理量表(Physical Self maintenance Scale,PSMS)与神经精神问卷(Neuropsychiatric Inventory,NPI)对患者进行评估;并比较CDR不同评分(CDR=0.5分、CDR=1.0分、CDR>1.0分)患者治疗前后各量表评分的变化;采用相关分析、多元线性逐步回归分析GPI患者预后相关的因素。

结果

(1)GPI患者MMSE总分[(14.4±6.9)分比(17.1±9.1)分]、IADL评分[4.0(2.0,5.0)分比6.0(2.0,7.3)分]、ADAS-Cog注意力因子分[1.5(0.7,3.0)分比1.5(0,2.3)分]、NPI总分[(46.0±27.1)分比(17.6±15.4)分]治疗前后比较差异有统计学意义(t=5.820, Z=3.710、-2.680、-4.940;均P<0.01);NPI中的幻觉、妄想、激越、抑郁、欣快、脱抑制、易激惹因子分与治疗前比较差异有统计学意义(Z=-2.381、2.504、-3.095、-2.492、-3.097、-2.527、-3.715,均P<0.05)。(2)CDR=0.5分组MMSE评分(t=8.488,P<0.01)、IADL评分(Z=2.593,P<0.05)有显著改善,CDR=1.0分组除PSMS外的各量表评分均显著改善(MMSE总分:t=5.409,ADAS-Cog总分:Z=-2.366,IADL总分:Z=2.546,NPI总分:Z=-3.558;均P<0.05或P<0.01),CDR>1.0分组仅NPI总分明显改善(t=-3.772,P<0.05)。(3)单因素与多因素分析显示,治疗前MMSE与IADL评分越高,治疗前后的MMSE评分差值越大(β=0.541,P=0.004;β=0.364,P=0.044)。

结论

GPI患者在治疗后认知功能障碍与精神行为症状未全面彻底恢复,其中中重度痴呆、焦虑、睡眠与淡漠症状的预后不佳。

引用本文: 陈贲, 施海姗, 钟笑梅, 等.  麻痹性痴呆患者认知功能障碍与精神行为症状的随访研究 [J]. 中华精神科杂志,2017,50( 3 ): 226-230. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1006-7884.2017.03.013
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麻痹性痴呆(general paresis of insane,GPI)是梅毒螺旋体侵入中枢神经系统引起的慢性脑膜脑炎,是神经梅毒最严重的表现类型,目前尚无GPI的诊断金标准,需根据临床表现和实验室检查结果综合分析进行确诊[1]。但由于GPI临床上相对罕见,且症状复杂多变,其误诊率高达36.2%[1],因此对GPI临床症状演变的全面理解有助于早期识别诊断、优化治疗方案。

GPI以认知功能障碍、精神行为异常为特征,其精神症状丰富多变的特点已被充分阐明[2,3]。但由于国内外有关GPI认知功能障碍的研究较少[4,5],神经心理测评亦非GPI临床常规评估项目,目前GPI认知功能障碍的特点仍不甚明确[5]

GPI患者经大剂量青霉素治疗后精神行为症状可明显缓解,但由于既往大多基于临床观察而非客观量化的分析进行评估,GPI精神行为症状的预后尚不明确,从而给GPI治疗时联用抗精神病药的选择带来困惑[6]。GPI认知功能障碍的预后亦存争议,关于神经梅毒患者认知功能障碍预后研究的系统综述显示,既往研究普遍未使用客观评估工具,且存在随访时间设置不合理、样本量小、未考虑疾病严重程度与详细认知域、未分析其临床症状变化的影响因素、各神经梅毒亚型患者混杂等局限性[7]。而目前涉及GPI患者认知功能变化的研究多为小样本个案报告,未检索到系统的纵向随访研究。

我们采用系统的神经心理测评分析GPI患者治疗前后认知功能与精神行为症状的变化特点,并对变化的预测因素进行初步探索,旨在更好地理解GPI症状的演变发展,为降低误诊率和优化治疗方案提供证据。

对象和方法
一、对象

选取2014年11月至2016年4月于广州市脑科医院神经内科首次确诊的GPI住院患者,为连续入组。入组标准:(1)血及脑脊液梅毒相关病原学检查(梅毒螺旋体血球凝集试验、梅毒甲苯胺红不加热血清试验)阳性;(2)既往智力正常,目前有认知功能受损和(或)精神行为异常的表现和客观证据;(3)既往未接受规范青霉素治疗。排除标准:(1)HIV抗体阳性;(2)甲状腺功能低下、叶酸缺乏、维生素B12缺乏;(3)既往有明确的精神病史如精神分裂症、双相障碍、抑郁症(根据DSM-Ⅳ诊断标准);(4)目前或近期有精神活性物质滥用或依赖,或可能由于近期或远期滥用这些物质所导致的痴呆(根据DSM-Ⅳ物质滥用的诊断标准);(5)既往于外院确诊为GPI或因梅毒感染而接受过青霉素治疗[6]。共入组31例,其中男29例,女2例;居住地:城市26例,农村5例;平均年龄(53±8)岁;平均受教育年限(10±3);病程0.5~6.0年,平均1.0(1.0,3.0)年。完成随访30例,随访时间7.5(6.0,11.3)个月。失访1例,失访原因为搬家。

二、方法
1.研究设计:

本研究为前瞻性研究。GPI患者经临床确诊后,于治疗前进行首次神经心理测评。治疗方案参考美国疾控中心指南[8]:治疗前3 d口服强的松20 mg/d,先予以青霉素G(2 400万U/d,24 h持续静脉滴注)治疗14 d,再用苄星青霉素(240万U/周)肌肉注射,每周1次,持续3周。于治疗后7个月复诊,复诊时再次进行神经心理测评。所有患者在参加本研究期间均未服用精神药物。神经心理测评由2名经过系统培训的主治医生执行(检验一致性系数r=0.87),并由另1名副主任医师进行质量控制,2名数据管理员进行数据双核对录入,所有数据均经纸质版临床评估量表与电子版(EpiData软件)保存。本研究经广州市脑科医院伦理委员会审查批准(编号:2014第007号);所有患者或监护人均签署知情同意书。

2.一般资料收集:

包括年龄、性别、受教育年限、长期居住地、病程等。

3.神经心理测评:

(1)临床痴呆评定量表(Clinical Dementia Rating Scale, CDR):评估痴呆严重程度,按照得分分为4个等级(0.5、1、2、3分),等级越高提示痴呆程度越严重;(2)简明精神状态检查(Mini-Mental State Examination, MMSE):评估总体认知功能,总分30分,得分越高提示认知功能越好,≤24分提示认知受损;(3)阿尔茨海默病评定量表认知部分(Alzheimer's Disease Assessment Scale-cognitive subscale, ADAS-Cog):评估记忆、语言、操作、注意各认知域功能,总分75分,分数越高提示认知受损越重;(4)神经精神问卷(Neuropsychiatric Inventory, NPI):评价精神行为症状的严重程度,包括痴呆患者12个方面的精神行为症状(幻觉、妄想、激越、抑郁、焦虑、欣快、淡漠、脱抑制、易激惹、异常的运动行为、睡眠夜间行为和食欲进食障碍),评分指标包括各因子分(频率×严重程度)和总分,分数越高提示症状越严重;(5)工具性日常生活活动量表(Instrumental Activities of Daily Living Scale,IALD)与躯体生活自理量表(Physical Self maintenance Scale, PSMS):评价日常生活活动能力,总分分别为8分与6分,分数越高提示日常生活活动能力越好。

4.不同痴呆程度GPI患者分组情况:

采用CDR等级将GPI患者分为CDR=0.5分组、CDR=1分组和CDR>1分组,比较各组治疗前后各量表评分的变化。

5.统计学处理:

采用SPSS13.0软件对数据进行统计学分析。正态分布的定量资料采用均数±标准差( ± s)表示,偏态分布的定量资料用中位数(上下四分位数) [M(P25,P75)]表示。治疗前后神经心理各项测评评分比较,正态分布的资料采用配对样本t检验,偏态分布的资料采用配对样本Wilcoxon符号秩检验。认知功能与精神行为症状变化的预测因素分析:单因素分析:分别计算GPI患者治疗前后MMSE评分差值和NPI总分差值,并与年龄、性别、受教育年限、长期居住地、病程、治疗前各量表评分(包括MMSE、ADL、PSMS、NPI总分)进行相关分析;多因素分析:以治疗前后的MMSE评分差值、NPI总分差值为因变量,以上述各指标为自变量进行多元线性逐步回归分析。检验水准P=0.05,P<0.05为差异有统计学意义。

结果
一、治疗前后各量表评分比较

GPI患者治疗后MMSE评分、IADL评分、ADAS-Cog注意因子分、NPI总分及幻觉、妄想、激越、抑郁、欣快、脱抑制、易激惹因子分与治疗前比较差异有统计学意义(P<0.01或P<0.05),见表1

表1

GPI患者(n=30)治疗前后各量表评分的比较[分, ± s或中位数(上下四分位数)]

表1

GPI患者(n=30)治疗前后各量表评分的比较[分, ± s或中位数(上下四分位数)]

项目治疗前治疗后Z/tP
MMSE评分14.4±6.917.1±9.15.820<0.01
ADAS-Cog评分    
 总分21.3(14.2,35.4)16.7(9.6,28.4)-1.0860.278
 记忆13.8±11.511.5±5.0-1.2850.217
 语言6.9±6.05.8±5.7-0.9790.340
 操作1.0(1.0,2.5)1.0(1.0,4.5)-1.2750.202
 注意1.5(0.7,3.0)1.5(0,2.3)-2.6800.007
IADL评分4.0(2.0,5.0)6.0(2.0,7.3)3.710<0.01
PSMS评分5.0(3.7,6.0)5.0(4.0,6.0)1.5020.133
NPI评分    
 总分46.0±27.117.6±15.4-4.940<0.01
 幻觉3.0(0,12.0)0(0,3.0)-2.3810.017
 妄想2.0(0,8.3)0(0,0)-2.5040.012
 激越6.0(0.2,12.0)0(0,2.0)-3.0950.002
 抑郁0(0,6.0)0(0,0)-2.4920.013
 焦虑0(0,6.0)0(0, 0)-1.8290.067
 欣快1.0(0,10.0)0(0,0)-3.0970.002
 淡漠0.5(0,7.5)1.0(0,8.0)-0.5960.551
 脱抑制0(0,4.0)0(0,0)-2.5270.012
 易激惹8.5(4.5,12.0)0(0,4.0)-3.715<0.01
 异常运动0(0,8.3)0(0,0)-1.5460.122
 睡眠4.0(0,8.8)0(0,8.0)-1.4770.140
 食欲0(0,0)0(0,0)-0.5610.574

注:GPI为麻痹性痴呆;MMSE为简明精神状态检查;ADAS-Cog为阿尔茨海默病评定量表认知部分;IADL为工具性日常生活活动量表;PSMS为躯体生活自理量表;NPI为神经精神问卷

二、不同痴呆程度GPI患者量表评分的变化

CDR=0.5分组患者MMSE评分、IADL评分改变具有统计学意义(P<0.05),CDR=1分组除PSMS外的各量表评分的改变均有统计学意义(P<0.05),CDR>1分组仅有NPI总分的改变有统计学意义(P<0.05),见表2

表2

不同痴呆程度GPI患者各量表评分的比较

表2

不同痴呆程度GPI患者各量表评分的比较

条目CDR=0.5分组(n=9)CDR=1分组(n=11)CDR>1分组(n=10)
治疗前治疗后Z/tP治疗前治疗后Z/tP治疗前治疗后Z/tP
MMSE19.9±3.924.0±4.98.488<0.00115.2±5.418.5±7.25.409<0.0018.5±6.09.3±8.50.8850.399
ADAS-Cog总分15.0 (13.3,21.6)26.8 (7.3,30.4)0.5600.57522.5 (14.4,37.7)13.0 (10.0,17.7)-2.3660.018----
IADL4.0 (4.0,5.5)6.0 (5.5,8.0)2.5930.0104.0 (4.0,5.0)6.0 (5.0,8.0)2.5460.0113.0 (1.8,4.3)1.5 (0.0,6.0)0.3780.705
PSMS5.0 (4.5,6.0)6.0 (5.0,6.0)1.6330.1025.0 (4.0,6.0)6.0 (5.0,6.0)1.4140.1573.0 (1.8,4.3)3.0 (0.8,5.3)0.1720.863
NPI33.8±19.320.5±15.3-1.7490.14149.4±34.612.8±12.3-3.5580.00657.4±29.022.8±20.1-3.7720.013

注:GPI为麻痹性痴呆;CDR为临床痴呆评定量表;MMSE为简易精神状态检查;ADAS-Cog为阿尔茨海默病评定量表认知部分;IADL为工具性日常生活活动量表;PSMS为躯体生活自理量表;NPI为神经精神问卷;CDR>1分组包括CDR=2分与CDR=3分的各5例GPI患者;-为仅有4例患者完成,数据过少而无法进行统计分析

三、GPI患者认知功能与精神行为症状变化的预测因素分析

单因素分析显示,治疗前MMSE评分(r=0.875, P<0.01)、IADL评分(r=0.816,P<0.01)、PSMS评分(r=0.549, P=0.002)与MMSE评分差值相关;治疗前NPI总分(r=0.827, P<0.01)仅与NPI总分差值相关。多元线性逐步回归分析显示,进入MMSE评分差值模型的变量包括治疗前MMSE评分(β=0.541,P=0.004)和IADL评分(β=0.364,P=0.044),决定系数R2= 0.744。最后进入NPI评分差值模型的变量为治疗前NPI总分(β=0.830,P<0.01),决定系数R2=0.700。病程、随访时间与各量表评分无相关性(P>0.05)。

讨论

本研究完成了对GPI患者全面客观神经心理评估的随访研究。研究结果显示,GPI患者的认知功能障碍与精神行为症状在治疗后显著改善,但改善并不全面、彻底,各认知域中注意力改善最明显,焦虑、淡漠与睡眠症状预后不佳,轻度GPI患者认知功能的预后较中重度好。GPI患者治疗前认知功能与工具性日常生活活动能力越好,提示治疗后认知功能的预后越好。然而GPI患者治疗前的认知功能无法预测其精神行为症状的预后,治疗前的精神行为症状亦无法预测其认知功能的预后,且中重度GPI治疗后精神行为症状亦有明显改善,提示GPI的认知功能障碍与精神行为症状变化模式可能不同。

有研究显示,GPI患者认知功能障碍的特点与阿尔茨海默病相似,如记忆力下降、语言功能障碍、日常生活能力受损等[4,5],本研究的神经心理测评结果印证了这种相似性。但与阿尔茨海默病的发展不同,GPI经过规范治疗后认知功能可得到改善,被认为是"可逆性痴呆" 。但本研究结果显示,GPI患者经治疗后认知功能的改善并不全面、彻底,亦非所有GPI患者的认知功能均可得到改善。既往研究显示青霉素对神经梅毒的疗效取决于疾病严重程度,轻症患者由于中枢神经系统急性炎症反应得到控制而疗效较显著,中重症患者可能由于大脑已发生弥漫性萎缩、神经元丢失等不可逆病变,往往疗效不佳[9]。本研究亦从认知功能的角度印证了上述结果,轻度GPI患者的认知功能较中重度痴呆恢复好,单因素与多因素分析结果均显示,GPI患者治疗前的认知功能与工具性日常生活活动能力越好,治疗后的认知功能改善程度越大。因此,早期进行大剂量青霉素治疗对GPI患者的认知功能恢复非常重要。既往研究显示,联用认知功能改善药物对GPI患者认知功能的改善效果优于单用青霉素治疗[10,11],这或为预后不佳的中重度GPI患者的优化治疗方案提供参考,但其疗效仍有待进一步证明。

本研究中GPI患者的各认知域仅注意力明显改善,而记忆、语言、操作改善均不明显。一方面,GPI患者治疗后体内梅毒螺旋体未被完全清除、已损害的脑组织难以恢复等原因[12],可能限制了其认知功能全面、彻底地恢复;另一方面,注意力与其他认知域相比,更依赖于多个脑区(脑干、前扣带回、后顶叶、额叶皮质等)的复杂相互作用[13],而影像学研究提示GPI患者的多发性皮质下缺血灶高发于额叶、顶叶、扣带回等区域,随着治疗后大脑的血供增加[14],大脑注意力网络连接或许有所恢复,从而使GPI患者的注意力得到提升;第三,我们在测评过程中发现,随着治疗后精神行为症状的缓解,GPI患者在神经心理测评中表现得更为配合与专注,而ADAS-Cog的注意力评分取决于测评者的观察评估,这或许也导致注意力因子分较其他因子分提升更为明显。

GPI的精神行为症状常是临床关注的重点,亦是GPI常被误诊为精神疾病的重要原因[15,16]。本研究结果显示,GPI患者精神行为症状经治疗后大部分症状明显改善,但焦虑、淡漠、睡眠疗效不佳,提示在对GPI患者进行大剂量青霉素治疗的同时,或需联用针对焦虑、淡漠与睡眠症状的药物。临床上GPI隐袭发生的认知功能障碍常被丰富多变的精神行为症状掩盖,但两者关系目前仍不甚明确。本研究中GPI精神行为症状与认知功能的变化模式并不相同,治疗前的精神行为症状无法预测其认知功能的预后,且认知功能预后差的中重度GPI患者,治疗后精神行为症状仍有显著提升,这提示我们临床上不能通过GPI治疗前的精神行为症状来判断认知功能的预后,在治疗期间也不能认为精神症状缓解必然会意味着认知功能的改善,采用系统客观的神经心理测评取代主观的临床观察,有助于更准确、全面评估GPI患者症状的发生与发展。

本研究还存在以下不足,如样本量偏小、随访时间偏短、仅进行了行为学评估、认知功能受损与精神行为症状的相互作用尚未充分阐明。在下一步研究中,我们将进一步扩大样本量,对GPI患者继续进行长期随访以明确其远期预后,并结合生化指标与影像学资料作进一步的探讨。

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