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抑郁症患者认知功能障碍的研究进展
中华精神科杂志, 2015,48(02): 115-118. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1006-7884.2015.02.013
摘要
引用本文: 王丹丹, 李凌江. 抑郁症患者认知功能障碍的研究进展 [J]. 中华精神科杂志,2015,48( 2 ): 115-118. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1006-7884.2015.02.013
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抑郁症是一种常见的精神障碍,以持续的情绪低落为主要特征。经过近十年的研究,越来越多的证据表明抑郁症患者存在认知功能障碍,如注意、学习与记忆、执行功能障碍等。抑郁症发作期患者情绪症状和认知功能障碍的关系存在较大争议,有研究认为两者有关且呈正相关[1],另有研究提出了相反的观点[2]。目前较为明确的是,缓解期抑郁症患者大部分认知功能障碍得不到明显改善,如执行功能、工作记忆、注意力障碍等,而学习与记忆障碍也只是部分改善,故其更多地被认为是抑郁症的特质性症状[3],并被认为是导致患者缓解期社会功能恢复不佳的主要原因之一[4]。还有研究认为,伴认知功能障碍的抑郁症患者对抗抑郁药敏感性较差[5],其用抗抑郁药治疗的效果也较差[6]。因此,越来越多的研究开始关注抑郁症认知功能障碍的神经机制,企图寻找新的治疗策略。我们将从抑郁症认知功能障碍的主要特点、神经机制以及新的治疗策略等方面进行综述。

一、抑郁症认知功能障碍的主要特点
1.执行功能:

执行功能是人类最高级的认知功能之一。一般认为,执行功能包括以下几种类型:(1)注意和抑制;(2)编码;(3)制定计划;(4)决定和监控;(5)任务管理。执行功能障碍的抑郁症患者在完成计划、做决定、分类转换任务时成绩较低。在涉及重新整理信息及推理的任务时成绩较差[7]。事件相关电位(event-related potentials)研究显示,与对照组相比抑郁症组的P3、N2潜伏期延长,提示抑郁症患者存在执行功能受损[8]。一些证据表明,在抑郁症的发病阶段,执行功能损害的严重程度与抑郁症状的严重程度呈正相关[1]。执行功能障碍会随着抑郁症的进程而发展,但在抑郁症缓解期却不随抑郁症状的缓解而完全恢复,故其被认为是抑郁症的特征性标志之一[3]

2.注意障碍:

神经心理学理论认为,注意包括视觉定位、持续注意、执行注意3个部分,在这个理论体系中,研究者认为其中的执行注意和执行功能中的注意与抑制功能是重合的,它们是完成复杂执行功能的前提。神经电生理研究表明,抑郁症组P3波幅显著下降,提示存在注意强度损害[8]。Hammar等[9]研究认为,抑郁症患者存在目的性注意的损害而非自动注意损害。有研究证明,持续注意障碍不仅存在于抑郁症急性期,还存在于缓解期,因此注意障碍也是抑郁症的特征性标志之一[3]

3.记忆障碍:

记忆是指信息编码、存储、再提取的过程。Baddeley[10]提出的工作记忆模型认为中心执行是工作记忆的一个基本阶段。正因如此,许多研究者将工作记忆归类为执行功能的一部分。有研究显示抑郁症的记忆障碍包括语言延迟记忆、视觉空间记忆、语言和长程记忆、工作记忆、语言学习与记忆[11]等。事件相关电位研究显示,抑郁症患者P3波幅下降,提示记忆强度受损[8]。有研究显示,抑郁症患者语言学习与记忆功能无明显损害,并且在抑郁症状减轻时或者抑郁症缓解期,其即刻记忆障碍持续存在[12]。当然,不同的研究因方法(年龄、共病、既往发作病史)不同而呈现不同结果,这也提示某些特定的记忆障碍可能只存在于一部分抑郁症患者。

4.精神运动功能障碍:

精神运动功能常通过信息处理速度(反应时间)来评价。许多研究显示,与对照组相比,抑郁症患者的精神运动技巧和精神运动速度的下降差异均有统计学意义[11]。抑郁症患者反应时间往往更长,表明其反应选择阶段受损。精神分裂症患者也存在精神运动功能障碍,且抑郁症患者的反应时间短于精神分裂症患者,故精神运动功能障碍并非抑郁症特有的表现,可能更多地反映了精神障碍的严重程度。精神运动障碍被认为更多地与抑郁症的临床状态有关,其会随着抑郁症情绪症状的改善而改善。

关于抑郁症认知功能障碍的研究存在很大的异质性,并不是所有的研究结果都表现一致,这可能与患者的年龄、教育程度、疾病状态、共病、用药情况、发作次数都有关系。

二、抑郁症认知功能损害的神经机制

随着脑影像学技术的不断发展,抑郁症认知功能障碍神经机制的研究逐渐成为当前科学研究的前沿问题。可以明确的是,抑郁症患者存在与认知功能相关脑区的异常。随着研究的深入,研究者发现单个脑区或系统的功能缺陷已不足以全面解释抑郁症及其认知功能损害的神经机制,目前常用神经系统网络的异常来解释抑郁症的发生[13]

1.颞叶:

有研究报道,抑郁症患者颞叶体积较对照组小,且颞叶体积减少与短时记忆的损害有关。在对颞叶特定区域(如颞上回)进行扫描分析后发现,抑郁症组颞上回体积的减小程度与抑郁症的病程与发作次数相关[14],以上结果提示显著的颞上回体积改变可能只见于反复发作的慢性抑郁症患者。除了灰质体积的改变,研究显示抑郁症患者还存在颞叶白质的病变[15]。所以,颞叶结构和功能改变可能是抑郁症认知功能障碍的基础之一。

2.海马:

海马被认为与长时程记忆、工作记忆、语境和空间处理能力、情绪处理有关。研究显示在多次抑郁发作的患者比处于缓解期或首次发病抑郁的患者中更易发现海马体积的缩小,提示海马体积的缩小程度可能与抑郁症发作次数有关[16]。单相抑郁症患者中,病程的长短及症状的严重程度与海马体积呈负相关[14]。Posener等[17]的研究没有发现海马体积的改变,而发现显著的海马形状变化,这也提示海马中微小的亚区域改变可能是抑郁症发生的神经生物学基础。

3.额叶及皮质下结构:

前额叶是大脑执行功能的关键脑区,与工作记忆、时间处理、决策制定、灵活性、目标导向的行为等都密切相关。在认知调控中,背外侧前额叶皮质及边缘系统(前扣带回等)均起重要作用。抑郁症患者背外侧前额叶皮质激活程度降低、灰质体积减小、血流灌注减少,前扣带回激活程度升高、血流灌注增加,这与其执行功能、工作记忆、注意等受损有关[18]。弥散张量成像技术研究证明,抑郁症患者存在前额叶、扣带回等多个部位的白质异常,表明这些脑区皮质及皮质下的连接受损[15],故认为抑郁症的认知功能损害可用额叶-皮质下神经环路的功能异常来解释。杏仁核-前扣带回-皮质回路的脱抑制也被认为是造成抑郁症患者持续注意损害的基础。总之,前额叶皮质及皮质下的结构异常和功能紊乱可能是引起抑郁症患者认知功能障碍的重要基础。

4.额-顶叶神经回路和默认模式网络:

有学者认为,额-顶叶神经回路的功能紊乱与抑郁症认知功能障碍,尤其是执行功能障碍(信息整合能力)密切相关[19]。抑郁症患者前额叶活性降低通常伴随着顶叶活性降低。抑郁症患者在完成认知任务时,其背外侧前额叶-顶叶神经回路常存在异常。快速和慢速的重复经颅磁刺激都能增加额-顶叶的功能连接。现普遍认为,前额叶-顶叶回路的损害可能是引起信息整合功能异常、工作记忆损害、解决问题能力下降、执行功能受损的直接原因。

默认模式网络是指在静息态下功能活跃而在任务态下功能抑制的脑区。有研究认为抑郁症患者默认模式网络功能紊乱是引起大部分抑郁症状的原因,但不是引起抑郁症患者认知功能损害的直接原因。默认模式网络功能紊乱间接影响了前额-顶叶神经回路功能,从而导致认知功能损害[20]。Zhang等[21]研究证实抑郁症患者静息态下默认模式网络指挥调控整个大脑,导致其他脑神经回路功能紊乱从而引起一系列损害。

三、针对抑郁症认知功能障碍的治疗干预
1.药物干预:

目前大多数抗抑郁药是通过调节突触间隙单胺类神经递质(如5-羟色胺、去甲肾上腺素、多巴胺等)的浓度从而改善抑郁症状及部分认知功能障碍。fMRI研究显示经抗抑郁药治疗后,患者大脑的某些功能区活性发生逆转,尤其是前额叶及边缘系统[22]。也有学者认为抑郁症患者认知功能障碍的缓解可以用"神经心理学模型"来解释,即抗抑郁药改变了正性情绪加工到负性情绪加工的相对平衡,为抑郁症患者认知功能的改善提供更加健康的社会环境基础,从而矫正负性认知[23]

尽管抑郁症患者使用抗抑郁药进行干预后症状得到缓解,但其社会功能损害往往持续存在,这与其认知功能受损未完全恢复密切相关[4]。因此,人们致力于研究新的针对认知功能损害进行干预的治疗方法。调节前额叶功能的神经化学系统成为研发治疗抑郁症认知功能损害药物的主要领域,包括去甲肾上腺素能、多巴胺能、胆碱能、谷氨酸能系统[24]。如莫达非尼可以升高细胞外多巴胺和去甲肾上腺素的水平。研究表明,在原有药物治疗基础上加用莫达非尼治疗4周后,患者Stroop色词干扰试验的分数有显著改善。有研究显示,经莫达非尼治疗的患者完成与工作记忆相关的任务时,其前额叶及前扣带回的血流信号减低,研究者认为这可能说明经莫达非尼治疗后患者前额叶认知信息处理效率增加[25]。安非拉酮也是一种多巴胺、去甲肾上腺素的调节剂,有研究证明其对改善抑郁症患者的记忆、精神运动处理速度方面有效。

加兰他敏和多奈哌齐为胆碱酯酶抑制剂,有研究表明在抗抑郁药治疗的基础上加用这两种药具有改善认知功能的作用[26]。有研究显示,双相情感障碍患者使用加兰他敏4~24 mg/d治疗4个月,患者注意障碍及言语情景式记忆均明显改善[27]

氯胺酮作为N-甲基-D天冬氨酸受体拮抗剂,已被证实具有快速而持久的抗抑郁作用[28],但目前缺乏改善抑郁症患者认知功能方面的证据。美金刚能显著改善阿尔茨海默病患者的记忆障碍,但其治疗抑郁症的疗效仍存在争议。有研究证明茴拉西坦,A-氨基-3-羟基-5-甲基-1-4-异噁唑丙酸增效剂对抑郁症患者有改善记忆及抗抑郁的作用[29,30]。锌也有辅助抗抑郁的作用,但对于临床试验中的用量目前还不确定。最早由Nowak等[31]进行的双盲对照临床试验发现,抗抑郁药辅以25 mg/d锌(以添加剂形式给予)具有更稳定的抗抑郁作用。

2.非药物干预:

认知行为治疗(cognitive behavioral therapy)是一个传统的认知治疗方式,有研究证明其能改善缓解期双相障碍Ⅰ型患者[32]和孕期抑郁症患者[33]的认知功能。有学者发现,接受认知行为治疗的抑郁症患者其认知功能改善是通过减慢前额叶区的代谢来实现[34]

内隐认知训练(implicit cognitive training)是直接针对抑郁症患者认知功能障碍进行的训练。一项针对34例轻中度抑郁症大学生的研究显示,与对照组相比,试验组在接受1次注意偏倚修正治疗及经过2周训练后抑郁症状均明显减轻[35]

认知矫正训练(cognitive remediation)是指针对认知功能损害的一系列行为干预。神经心理教育矫正法(neuropsychological educational approach to remediation)和计算机化的认知功能再训组件(computerized cognitive retraining package)是认知矫正训练的方式,研究证明上述治疗可以改善抑郁症患者多方面的认知功能损害,如记忆、注意、执行功能障碍等[36]。有学者推测这些方法是通过影响脊髓密度、神经突触发生和改变脑部血管供应[37],或者是促进脑源性生长因子和海马细胞发生[38]等来实现缓解抑郁症患者认知功能障碍的。目前还有研究提出"基于神经可塑性的计算机化的认知康复治疗"(neuroplasticity based computerized cognitive remediation, NBCCR),认为其可作为一种新的治疗方式应用于老年抑郁症患者[39]

另有研究提出,抗抑郁药辅以适当强度的运动可以更好地改善抑郁症患者的精神运动速度、注意功能、视觉记忆等认知功能[40]

四、小结

总而言之,抑郁症患者存在多种认知功能损害,是目前抑郁症患者预后不良的主要原因之一。抑郁症的认知功能损害存在一定的神经生物学基础,但目前仅仅局限在粗略的定位,具体的发生机制还有待进一步探索。治疗方面,只针对情绪症状治疗抑郁症已经不是未来治疗的趋势,越来越多的研究方向是针对认知功能损害的治疗方法,并且也显示出了一定优势。但是目前,针对认知功能障碍的新型治疗策略缺少大样本的随机对照试验来支持,有些证据只是横断面的研究甚至只有病案报道,故许多方法的治疗效果尚存争议,我们需要更多的临床试验及纵向研究来证实这些治疗的可靠性。未来,我们的研究方向应更集中在抑郁症认知功能损害的发生机制以及针对认知功能损害的治疗策略上,如开发针对更多神经递质系统或者多递质系统联合的药物等。

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